在醫(yī)療器械注冊?質(zhì)量管理體系體考中，老師的學(xué)歷、專業(yè)、工作履歷的不同，對驗證管控的理解和要求見仁見智，差異很大。當(dāng)然，驗證本身也是醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系中的難點之一。鑒于此，本文僅作為一般講解用途，不代表權(quán)威或者官方觀點。
引言：在醫(yī)療器械注冊質(zhì)量管理體系體考中，老師的學(xué)歷、專業(yè)、工作履歷的不同，對驗證管控的理解和要求見仁見智，差異很大。當(dāng)然，驗證本身也是醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系中的難點之一。鑒于此，本文僅作為一般講解用途，不代表權(quán)威或者官方觀點。
《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》要求“醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范應(yīng)當(dāng)對醫(yī)療器械的設(shè)計開發(fā)、生產(chǎn)設(shè)備條件、原材料采購、生產(chǎn)過程控制、企業(yè)的機(jī)構(gòu)設(shè)置和人員配備等影響醫(yī)療器械安全、有效的事項作出明確規(guī)定”。《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》中定義驗證為“通過提供客觀證據(jù)對規(guī)定要求已得到滿足的認(rèn)定”。驗證的概念在藥品生產(chǎn)領(lǐng)域已經(jīng)有了較長時間的應(yīng)用，并有不少專業(yè)論著出版。醫(yī)療器械生產(chǎn)領(lǐng)域的驗證工作可以參考和借鑒藥品生產(chǎn)領(lǐng)域驗證工作的經(jīng)驗。
一、驗證的工作流程
醫(yī)療器械生產(chǎn)驗證工作一般的開展流程有5 個步驟，驗證實施流程表（見表1）。特殊情況下，會有一些特殊步驟，比如驗證發(fā)現(xiàn)了問題，會加入預(yù)防和糾正措施等。
1.確認(rèn)驗證目的：
驗證工作首先要確定具體的驗證目的，比如工藝驗證，驗證生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性；滅菌驗證，驗證滅菌工藝的穩(wěn)定性和滅菌效果。針對驗證的目的來確定驗證方式和制定驗證計劃。
2.明確驗證方式
與藥品生產(chǎn)驗證類似，醫(yī)療器械驗證主要有四種方式，前驗證、同步驗證、回顧性驗證和再驗證。根據(jù)驗證目的的不同、產(chǎn)品的不同，對應(yīng)選擇不同的驗證方式。比如，驗證滅菌效果和工藝變更，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行前驗證，這也是最主要選用的驗證方式；對于取樣規(guī)定較為完善，生產(chǎn)和工藝條件的監(jiān)控比較好的情況，可以考慮選用同步驗證；已經(jīng)運(yùn)行較長時間、更換設(shè)備、出現(xiàn)系統(tǒng)性偏差時，則應(yīng)當(dāng)進(jìn)行再驗證；而對于產(chǎn)品質(zhì)量指標(biāo)穩(wěn)定性驗證等方面，由于積累了足夠的數(shù)據(jù)，可以選擇回顧性驗證。選擇正確的驗證方式對于驗證工作非常重要，如果錯誤選擇驗證方式，會導(dǎo)致整個驗證工作的失敗。
3.制定驗證計劃
制定驗證計劃是驗證工作的關(guān)鍵，決定整個驗證工作如何開展的全局規(guī)劃，應(yīng)明確驗證小組人員、驗證時間安排、驗證方法、驗證數(shù)據(jù)的收集、驗證結(jié)論的判斷等信息，驗證計劃制定完成后需要經(jīng)過相關(guān)內(nèi)設(shè)部門和人員批準(zhǔn)，批準(zhǔn)后方能實施。驗證計劃是驗證工作開展的綱領(lǐng)性文件，體現(xiàn)了整個驗證的思路和方法，驗證工作的成功與否，與驗證計劃的相關(guān)性非常大。
4.實施驗證工作
根據(jù)經(jīng)過批準(zhǔn)的驗證計劃，驗證小組成員和其他相關(guān)部門人員就要準(zhǔn)備并開展驗證工作，除了要嚴(yán)格按照驗證計劃進(jìn)行、注意驗證工作中的細(xì)節(jié)外，還特別要重視驗證過程中的數(shù)據(jù)收集，很多看起來好像與結(jié)論不相關(guān)的數(shù)據(jù)，在分析結(jié)論原因的時候反而更能說明問題。
5.形成驗證報告
驗證工作完成后，應(yīng)當(dāng)根據(jù)驗證獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，形成驗證報告。驗證報告須送請相關(guān)內(nèi)設(shè)部門和人員審閱，簽批后方才證明驗證工作的完成。如果驗證出現(xiàn)了與預(yù)期不一致的結(jié)果，需要結(jié)合驗證中獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，找到原因，調(diào)整驗證計劃，重新進(jìn)行全部或部分驗證工作。
二、工藝驗證
工藝驗證是醫(yī)療器械驗證工作中最重要的一種，目的是用來驗證采用的生產(chǎn)工藝能否穩(wěn)定地生產(chǎn)出質(zhì)量合格的產(chǎn)品。工藝驗證是很多關(guān)鍵工序驗證的綜合，擬定工藝驗證計劃的一個重點就是確定關(guān)鍵工序。一般選取對產(chǎn)品質(zhì)量影響最大，或者增加組件、關(guān)鍵線路連接等工序。
工藝驗證持續(xù)整個醫(yī)療器械生產(chǎn)過程，一般采用前驗證的方式進(jìn)行，而且定期需要進(jìn)行再驗證。對于連續(xù)的多個工序，有兩種驗證方法，一種是每個批次都完成產(chǎn)品生產(chǎn)的整個工藝過程，對每個關(guān)鍵工序取樣檢測并監(jiān)控生產(chǎn)設(shè)備的參數(shù)，產(chǎn)品的檢測參數(shù)或者生產(chǎn)設(shè)備的參數(shù)應(yīng)該在固定的范圍內(nèi)，如果工藝穩(wěn)定可靠，進(jìn)行工藝驗證的多個批次（一般為三個批次）多個工序抽取的產(chǎn)品或監(jiān)控都參數(shù)都在比較穩(wěn)定的合格數(shù)值范圍內(nèi)。另一種驗證方法是每個關(guān)鍵工序單獨(dú)驗證，都驗證合格后再按照驗證參數(shù)連續(xù)生產(chǎn)檢測連續(xù)生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量，舉例來說：一個產(chǎn)品生產(chǎn)工藝中有4 個關(guān)鍵工序，在工藝驗證的時候是每一個單獨(dú)進(jìn)行驗證。準(zhǔn)備三個批次的待加工的樣品，來做第一個工序的工藝驗證。第一個工序驗證合格后，將加工后的這三個批次樣品進(jìn)行第二個工序的工藝驗證，第三、第四個工序驗證類似進(jìn)行。
目前大多數(shù)醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)多借鑒藥品生產(chǎn)工藝驗證的經(jīng)驗，采用第一種方法，但對于很多設(shè)備類醫(yī)療器械產(chǎn)品，特別是組合組裝類的產(chǎn)品，第二種方法更能對工藝的關(guān)鍵步驟進(jìn)行驗證。
三、無菌驗證
對于高風(fēng)險類醫(yī)療器械產(chǎn)品，無菌驗證尤為重要，它是用來驗證采用的滅菌工藝（特殊情況下采用無菌生產(chǎn)工藝）能否確保最終上市的所有產(chǎn)品無菌，是確保臨床安全使用的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。無菌工藝驗證的關(guān)鍵是確保所有產(chǎn)品都能有效滅菌、正常生產(chǎn)情況下采用的檢驗方法能及時發(fā)現(xiàn)滅菌設(shè)備的異常。
無菌工藝驗證必須采用前驗證的方式進(jìn)行，要定期進(jìn)行再驗證（一般每年至少進(jìn)行一次），而且在生產(chǎn)過程中要對關(guān)鍵滅菌設(shè)備的關(guān)鍵參數(shù)進(jìn)行監(jiān)控。驗證方法根據(jù)不同的滅菌設(shè)備有所不同，對于濕熱滅菌設(shè)備要確定滅菌的溫度、時間等工藝參數(shù)，驗證在滿載、半載和空載等不同裝載狀態(tài)下，滅菌柜不同位置的產(chǎn)品都能得到足夠的熱量（對于耐熱產(chǎn)品一般F0 值應(yīng)≥ 12 分鐘）；對于輻照滅菌設(shè)備要確定時間、劑量等工藝參數(shù)，驗證在輻照設(shè)備內(nèi)不同的位置都能得到足夠的輻射劑量；對于環(huán)氧乙烷等化學(xué)滅菌設(shè)備要確定濃度、時間、溫度等工藝參數(shù)，滅菌設(shè)備內(nèi)不同裝載方式下不同位置都能有效滅菌。滅菌驗證應(yīng)當(dāng)采取物理檢測手段和生物指示劑，滅菌后的微生物培養(yǎng)要有陽性對照和陰性對照，一般反復(fù)進(jìn)行三次以上驗證，每次驗證所有樣品均無菌方認(rèn)為合格。
目前在醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)中環(huán)氧乙烷滅菌應(yīng)用最為廣泛，其中溫度和濕度對環(huán)氧乙烷的滅菌效果影響較大，驗證和日常生產(chǎn)中要注意監(jiān)控相關(guān)條件，另外要注意環(huán)氧乙烷易燃易爆且對人體有毒，要在密閉設(shè)備進(jìn)行并在滅菌后應(yīng)進(jìn)行充分的解析，一般環(huán)氧乙烷的工藝驗證中納入解析后的環(huán)氧乙烷殘留量的檢測。
特別強(qiáng)調(diào)的是，對于滅菌后的產(chǎn)品需要妥善處理，避免滅菌工序后染菌，經(jīng)過滅菌工序的無菌產(chǎn)品出廠前均需要進(jìn)行無菌檢查。