2022年1月19日，藥監總局發布《正電子發射/X射線計算機斷層成像系統（數字化技術專用）注冊審查指導原則（2021年第108號）》，為醫療器械注冊企業及醫療器械注冊審評提供指引。
2022年1月19日，藥監總局發布《正電子發射/X射線計算機斷層成像系統（數字化技術專用）注冊審查指導原則（2021年第108號）》，為醫療器械注冊企業及醫療器械注冊審評提供指引。
正電子發射/X射線計算機斷層成像系統
（數字化技術專用）注冊審查
指導原則
本指導原則是對正電子發射/X射線計算機斷層成像系統（Imaging system of positron emission and X-ray computed tomography，簡稱“PET/CT”）中所用的數字化技術的專用要求。注冊申請人應依據具體產品的特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。注冊申請人還應依據具體產品的特性確定其中的內容是否適用，若不適用，需具體闡述其理由及相應的科學依據。
本指導原則是供注冊申請人和技術審評人員使用的指導性文件，不包括注冊審批所涉及的行政事項，不作為法規強制執行。若有滿足相關法規要求的其他方法，也可采用，并應提供詳細的研究資料和驗證資料。本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的，應在遵循相關法規的前提下使用。隨著法規和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發展，本指導原則相關內容也將進行適時的調整。
本指導原則作為《正電子發射/X射線計算機斷層成像系統注冊技術審查指導原則》（簡稱“PET/CT指導原則”）的補充，是對PET/CT數字化技術的專用要求。申報資料除符合本指導原則的要求外，還應符合“PET/CT指導原則”的要求。
一、適用范圍
本指導原則適用于PET/CT產品數字化技術相關的要求，該產品按照《醫療器械分類目錄》，產品屬于目錄06醫用成像器械，一級產品類別為17組合功能融合成像器械，二級產品類別為02正電子發射/X射線計算機斷層成像系統，按第三類醫療器械管理。正電子發射斷層成像系統（簡稱PET）單獨申報或正電子發射磁共振成像系統（簡稱PET/MR）設備中PET數字化技術相關要求可參照本指導原則。
二、技術分類
（一）PET信號數字化技術路線
數字化是指將連續模擬量通過采樣、量化、編碼及必要的輔助運算方式轉換為離散數字量的過程。PET數字化技術是以數字化的信號處理硬件為手段，以實現入射光子的準確測量為目的，而發展的一系列技術。
PET數字化技術主要是指信號采樣的過程中，將探測到的γ光子信息轉換成數字信號并輸出。通常在進行符合之前，將單事件的能量信息、時間信息以及位置信息以數字編碼的方式存儲和處理。通常數字化的節點越靠近光電轉換器件，數字化程度越高。
據采樣電路中模擬信號轉換為數字信號的階段，在邏輯層上將PET信號數字化分為以下兩個標志性環節：單事件信號傳輸環節（事件符合前），電信號產生環節（光電轉換后直接數字化）。
1.單事件信號傳輸環節數字化
采用模擬電路對光電轉換之后的電脈沖進行一定處理之后，再將單事件（位置、時間、能量等）信息轉換成數字化信號并輸出。如圖1、圖2所示。
（二）光電轉換器件
PET中的光電轉換器件為把閃爍晶體輸出的光信號轉換成電信號的器件。目前常見的有PMT、APD和SiPM三種類型。
PMT：光電倍增管（Photomultiplier Tube，簡稱PMT）的基本組成部分是一個真空管，它由一個光電陰極、幾個被稱為倍增電極（dynodes）的電極和一個陽極組成。
APD：雪崩光電二極管（Avalanche Photodiode，簡稱APD）光電轉換器件是由APD陣列組成的光電轉換器件，其中的APD是以硅或鍺為材料制成的P-N結二極管，加足夠反向偏壓后能夠工作在雪崩區，能夠形成雪崩電流。
SiPM：硅光電倍增器件（Silicon Photomultiplier，簡稱SiPM）是由多個工作在蓋革模式的雪崩二極管通過集成工藝組成的光電探測器件。
1.模擬光電轉換器件：
模擬光電轉換器件為輸出模擬信號（電脈沖）的光電轉換器件。
1.1傳統光電倍增管（PMT）通常輸出模擬信號，為模擬光電轉換器件。
1.2雪崩光電二極管（APD）通常輸出模擬信號，為模擬光電轉換器件。
1.3硅光電倍增器件（SiPM）若輸出模擬信號，則屬于模擬光電轉換器件，即模擬SiPM。
2.數字光電轉換器件：
數字光電轉換器件為輸出數字信號的光電轉換器件。硅光電倍增器件（SiPM）若輸出數字信號，則屬于數字光電轉換器件，即數字SiPM。該類器件將SiPM光電轉換元件和數字化元件物理實體上集成在同一器件。
例如：將單個蓋革模式的雪崩二極管（APD）收集到的光脈沖進行光電轉換，并直接輸出總體電脈沖計數以及單事件的位置、能量和時間等信息的光電轉換器件，輸出的信號為數字信號。如圖7所示。
圖7 數字光電器件示例
（三）探測器數字化程度
考慮到光電轉換器件之后的電路設計、封裝或者集成化程度不同，探測器模塊/單元的定義也不盡相同（具體介紹見附錄1）。物理層面上常見的方式如下：
1.模擬探測器（探測器單元輸出模擬信號）
此類探測器多采用分立器件進行電路設計。探測器模塊通常包含閃爍晶體、光電轉換器件、模擬信號處理器件，物理實體上這三部分封裝在一起。這種設計常見于基于PMT、APD光電轉換器件的探測器模塊，也有部分基于SiPM的探測器采用這種結構。探測器輸出模擬信號，之后再進行模數轉換，如圖1所示。
2.數字探測器（探測器單元輸出數字信號）
此類探測器采用較多集成電路進行設計，即大規模采用ASIC或者FPGA技術。探測器模塊物理實體上可以封裝閃爍晶體、光電轉換器件和數字化處理單元，甚至是單事件處理環節。基于SiPM的探測器多采取這種結構，探測器模塊直接輸出數字信號。
常見方案如下：
方案1：由閃爍晶體、光電轉換器件（SiPM/PMT）、模擬信號單元和數字化單元（如ASIC電路等）組成。在閃爍晶體背面耦合光電轉換器件，電信號經模擬信號處理單元對電脈沖進行處理，然后經數字化單元進行模數轉換后輸出數字信號。如圖2所示。
方案2：由閃爍晶體、光電轉換器件（SiPM/PMT）和數字化單元（如FPGA）組成。在閃爍晶體背面耦合光電轉換器件，電信號經數字化單元后直接輸出數字信號。如圖3、圖4所示。
方案3：由閃爍晶體、數字光電轉換器件組成。在閃爍晶體背面耦合數字光電器件，直接輸出數字信號。如圖5、圖6所示。
三、技術審查要點
（一）監管信息
1.產品名稱
通常產品名稱應參照《醫療器械分類目錄》、國家標準、行業標準中的名稱，可結合臨床預期用途、適用部位進行命名。需符合《醫療器械通用名稱命名規則》等相關法規要求。
PET/CT采集的信號最終要輸入到計算機系統進行圖像重建和處理，采集信號的數字化是必須的，并不是某些申請人的特有技術；何種數字化程度可稱為“全數字化”并不適合進行定義，故產品名稱中不宜出現“數字化”“全數字化”等字樣。
2.術語、縮寫詞列表
應當根據注冊申報資料的實際情況，結合產品特性，對其中出現的需要明確含義的術語或縮寫詞進行定義。
3.產品注冊單元劃分
注冊單元劃分應根據產品的技術原理、結構組成、性能指標、適用范圍劃分。
PET部分，主要組成部件、設計結構差異較大的設備應劃分為不同的醫療器械注冊單元。如晶體材料不同、光電轉換器件類別不同、探測器模塊數字化方式、集成度差異較大的設備，應劃分為不同的注冊單元。
例如：
基于不同光電轉換器件（如SiPM、PMT、APD）、基于模擬探測器和數字探測器的PET/CT應劃分為不同的注冊單元。
（二）綜述資料
1.產品描述
1.1產品工作原理
介紹申報產品PET信號數字化技術路線。
參考上述PET數字化技術分類、光電轉換器件和探測器模塊的分類，明確申報產品的分類情況，對產品實際情況進行詳細介紹。對產品探測器模塊的劃分，閃爍晶體、光電轉換器件、前置放大電路（模擬處理）、數字化單元（ASIC或FPGA）、事件符合等模塊的設計路線在綜述資料中進行詳細闡述。
結合申報產品技術特點，介紹探測器的工作原理、采用的數字化方式、光電轉換器的類型、探測器物理封裝模塊及內部所含元件、數字化單元、信號符合等模塊的情況。
申報產品光電轉換器件和其他同類光電轉換器件的主要設計差異，數字化采樣方法的原理、模擬信號轉換為數字信號的方法和傳輸路徑等內容。
如：描述將電脈沖轉換成數字信號的環節，數據傳輸、處理路徑中有無模擬電路或使用模擬處理方法，描述模數轉換的技術方法；描述有無采樣過程，能否還原信號波形。
在電信號產生環節，采用哪種采樣法，記錄電脈沖信號特征點坐標，將電脈沖信號直接轉換成數字信號，再通過軟件重建該脈沖以獲得相應的事件（位置、時間、能量等）信息。數據傳輸、處理路徑中無模擬電路，未使用模擬處理方法；具有對于每一個閃爍脈沖的采樣，并根據數學模型可以還原原始信號脈沖波形。
1.2結構組成
1.2.1光電轉換器件、探測器結構示意圖、剖面圖等；
介紹光電轉換器件、探測器和申請人已批準的PET/CT（或其他同類產品）使用的探測器的差異。
包括但不限于以下內容：
晶體種類、主要性能、尺寸、數量、排列方式（包括示意圖等）；
光電轉換器種類、主要性能、尺寸、數量、排列方式；
探測器模塊數量、每個探測器模塊的晶體數目、每個模塊光電轉換器件數目；
探測器結構及光子入射定位、定時及能量甄別等原理及相關算法硬件。
1.2.2冷卻系統的冷卻方式、工作原理、性能指標等。
SiPM探測器對溫度更加敏感，重點介紹系統冷卻相關要求。和PMT探測器（如適用）冷卻相關要求的差異。
1.2.3校正方式（能量校正、時間校正）
根據數字化程度，列明校正的過程發生在信號采集前、采集過程中還是采集完成后進行。
1.2.4掃描模式介紹
PET根據數字化程度，可以設置符合時間窗、符合能量窗等掃描參數。
1.2.5掃描控制軟件功能介紹：
依據說明書介紹掃描軟件的主要功能。
PET掃描軟件具有配合PET掃描模式所需的參數設置。
1.2.6圖像重建軟件：
列明所有標配和可選重建功能，介紹主要功能、原理、特點等。
數字PET圖像重建，可以修改數據符合參數并重新生成用于重建的列表數據/正弦圖數據。
按附錄2要求介紹產品主要參數，作為原PET/CT指導原則的補充。
2.研發歷程
闡述申請注冊產品的研發背景和目的。如有參考的同類產品或前代產品，應當提供同類產品或前代產品的信息，并說明選擇其作為研發參考的原因。
3.與同類和/或前代產品的參考和比較
列表比較說明申報產品與參考產品（同類產品或前代產品）在工作原理、結構組成、制造材料、性能指標（具體比較內容包括產品技術要求中的主要性能指標和附錄2中的相關參數指標）、作用方式，以及適用范圍等方面的異同。
重點描述本次申報產品的新功能、新應用、新特點和前代產品/同類產品的差異。
4.預期使用環境
CT部分有電離輻射，同時患者在檢查過程中需注射放射性藥物，需考慮預期使用環境的輻射防護要求。提交相應資料，說明采取的輻射防護措施，確認達到相關部門對輻射防護的要求。
（三）非臨床研究資料
1.產品技術要求
產品技術要求中的附錄“產品配置表”中需體現數字化相關技術指標，光電轉化器件類型。具體見附錄2（作為“PET/CT指導原則”的補充）。
2.產品性能研究
2.1提供產品數字化技術的特點和優勢分析。
例如，使用SiPM光電轉換器件的產品，整機系統有哪些性能提升，其測試驗證資料。（如果是第一款使用SiPM光電轉換器件，可以和PMT指標進行對比。）
產品采用的數字化技術，如MVT、DPC技術，其技術特點分析研究資料，性能驗證測試資料。
2.2提供新技術/關鍵技術名稱，軟件或硬件的實現方式，驗證確認資料。新技術的設計與實現采用了國際標準或技術規范的，應提供相應名稱。若采用了國家標準、行業標準以外的標準或模體進行測試的，應介紹相關信息及詳細的測試方法。
2.3明確新技術提供的性能和臨床功能，以及新增的臨床預期用途（如適用）。如：新型晶體材料、新型探測器、新的數據采集方式、新的臨床應用（如適用）。
例如：
新功能：一次掃描，多次重建。可以基于單事件通過修改數據符合規則重新生成多組符合事件數據系列，并進行多次重建，獲取不同的圖像信息。
新應用：適用于同一部位需要不同信噪比與對比度組合圖像的場景。
2.4其他性能研究資料：
提供時間分辨率、能量分辨率、SUV值（標準化攝取值）計算準確性、臨床情況下的分辨能力驗證測試報告，報告需包括測試流程、詳細的測試方法和測試結果。
時間分辨率、SUV值計算準確性測試方法可參照“PET/CT指導原則”。
能量分辨率測試方法可參照附錄3，替代“PET/CT指導原則”中的測試方法。
臨床情況下的分辨能力測試方法可參照附錄4。
3.輻射安全研究
CT部分有電離輻射，需提交輻射安全的研究資料，包括：
3.1說明符合的輻射安全通用及專用標準，對于標準中的不適用條款應詳細說明理由。
3.2提供輻射安全驗證資料，包括輻射能量、輻射分布、使用過程中的監控以及其他輻射關鍵特性能夠得到合理的控制和調整的驗證資料。
3.3提供減少使用者、他人和患者在運輸、貯存、安裝、使用中輻射吸收劑量的防護措施，避免誤用的方法。提供有關驗收和性能測試、驗收標準及維護程序的信息。
4.軟件研究
參照《醫療器械軟件注冊技術審查指導原則》要求提交軟件資料。
參照《醫療器械網絡安全注冊技術審查指導原則》要求提交網絡安全資料。
人工智能：產品若采用深度學習算法等人工智能技術，應參照《人工智能醫療器械注冊審查指導原則》提交相應資料。
核心算法舉例見附錄5（作為“PET/CT指導原則”的補充）。
5.動物試驗相關的要求
申請人在產品研制過程中可參照《醫療器械動物試驗研究技術審查指導原則》（第一部分：決策原則）確認是否需要進行動物試驗。開展動物試驗時需參照《醫療器械動物試驗研究技術審查指導原則》（第二部分：實驗設計、實施質量保證）相關要求。
通常對于沒有PET/CT產品研發經驗的全新制造商，在研制第一款PET/CT產品時可以考慮動物試驗進行驗證。另外，研制產品和已上市同類產品相比發生重大變化時，如：設備采用全新的工作原理和結構設計，屬于全新設備，國內市場上沒有與之類似的上市設備；設備采用了新的關鍵器件，該器件具有全新的技術特性，其對設備的應用和操作產生了較大的影響，所獲得的影像質量也有很大區別；在原有的基礎上開發了新的臨床應用領域等情況，可以考慮動物試驗進行驗證。
動物試驗可作為模體實驗的補充，例如多床拼接性能的驗證、新算法圖像質量的驗證、延時成像、動態成像等功能的驗證資料。提供產品注冊申報資料時，可作為研究資料的支持性文件。
5.1總體要求
PET/CT產品的動物試驗可以從可行性、有效性、安全性三方面進行驗證。（1）可行性：通常可行性研究是對產品設計合理性、可操作性、可用性等方面進行的整體確認，動物試驗可用于PET/CT產品系統整體可行性驗證。（2）有效性：設計合理的動物試驗可支持產品的有效性（包括性能和功能），如驗證PET/CT產品的圖像質量、臨床工作流程等。（3）安全性：通過動物試驗可以識別非預期的風險，識別產品設計是否有缺陷，試驗過程中是否有新的引入風險，必要時對產品進行完善和改進，采取進一步的風險控制措施。實驗目的有時無法嚴格劃分界限，一項動物試驗可能同時對三個方面進行評價。
5.2差異分析
動物與人體之間，在PET/CT產品驗證時存在差異，采用動物試驗評估PET/CT的性能和功能時，可先對動物模型、評價指標等與人體的差異性、相似性等進行分析，可利用已有文獻信息、前代產品的研究資料等。
5.3實驗動物的選擇
在選擇動物時，應考慮與人體的相似性和評價指標的合理性，根據不同的實驗目的選擇適宜的實驗動物。
例如，在PET/CT系統整機的驗證上，考慮到更充分地模擬人體掃描場景，考慮多床位掃描，建議動物類型上優先考慮體型較大的動物，如選用豬進行系統驗證。而在驗證系統的圖像質量時，動物體型越小，對設備分辨率、靈敏度等要求更高，越小的動物越能顯示系統圖像質量的優越性。
5.4實驗動物的數量
對于PET/CT產品驗證的動物試驗，考慮到動物試驗作為模體實驗的補充，或人體臨床試驗之前產品可行性驗證、安全有效驗證的補充，對實驗動物的數量一般不做要求。
5.5試驗過程的記錄
試驗過程中應完整記錄整個試驗過程中所有原始信息資料，包括完整的過程記錄、照片/影像資料等。并按照評價要求對各項指標的評價結果進行匯總分析，形成評價結論。考慮動物的解剖結構、生理特征和人體有差異，需要由有相關動物試驗經驗的人員對圖像進行解讀。
6.穩定性和可靠性研究
6.1使用穩定性
參照《有源醫療器械使用期限注冊技術審查指導原則》提供整機系統的使用期限分析驗證資料。對于某些部件，應單獨確定其使用期限。該期限可以與整機相同，也可不同。這些部件包括但不限于：需定期更換的部件、光學/輻射敏感部件、機械磨損部件等（如PET探測器、SiPM探測器、機架、患者支撐裝置、X射線管組件、X射線探測器、高壓發生器、限束器、其他電氣部件等）。
提供使用穩定性/可靠性研究資料，證明在生產企業規定的使用期限/使用次數內，在正常使用、維護和校準（如適用）情況下，產品的性能功能滿足使用要求。
6.2運輸穩定性
提供運輸穩定性和包裝研究資料，證明在生產企業規定的運輸條件下，運輸過程中的環境條件（例如：震動、振動、溫度和濕度的波動）不會對醫療器械的特性和性能，包括完整性和清潔度，造成不利影響。
四、參考文獻
[1]《關于發布醫療器械臨床評價技術指導原則的通告》（國家食品藥品監督管理總局通告2015年第14號）
[2]《關于發布醫療器械網絡安全注冊技術審查指導原則的通告》（國家食品藥品監督管理總局通告2017年第13號）
[3]醫療器械動物試驗研究技術審查指導原則》（第一部分：決策原則）
[4]醫療器械動物試驗研究技術審查指導原則（第二部分：實驗設計、實施質量保證）
[5]NEMA NU2-2018 Performance Measurements of Positron Emission Tomographs
[6]YY/T 0829-2011 正電子發射及X射線計算機斷層成像系統性能和試驗方法
[7]GB/T 18988.1-2013 放射性核素成像設備 性能和試驗規則 第1部分正電子發射斷層成像裝置
[8]YY/T 0310-2015 X射線計算機體層攝影設備通用技術條件
五、術語
相關標準、原指南中術語和定義適用于本文件。
1.單事件：單個γ射線被探測器探測后得到的能量、位置和時間信息的組合。
2.光電倍增管（Photo Multiplier Tube，簡稱PMT）：將光子轉換為電子并進行倍增放大的真空管光電轉換器件。
3.雪崩光電二極管（Avalanche Photodiode，簡稱APD）：將光子轉換為電子并以雪崩模式進行放大的半導體光電轉換器件。
4.硅光電倍增器件（Silicon Photomultiplier，簡稱SiPM）：由工作在蓋革模式的雪崩二極管陣列組成的光電探測器件。
5.光電轉換器：把γ射線產生的閃爍光轉換成電信號的器件。
6.模擬信號處理單元：對光電轉換器件輸出的電信號進行放大、整形、定時甄別等處理的模擬電路的組合。
7.探測器模塊：閃爍晶體、光電轉換器件及相應信號處理單元封裝在一起組成的物理實體模塊。通常是可更換的最小探測單元模塊。
8.模擬探測器模塊：把閃爍晶體、光電轉換器和后續電路封裝成一體的最小單元，其輸出為模擬信號。
注：對于集成度較低的PMT探測器和部分SiPM探測器，探測器模塊由閃爍晶體、光電轉換器件和模擬處理電路組成，輸出為模擬信號。
9.數字探測器模塊：把閃爍晶體、光電轉換器和后續電路封裝成一體的最小單元，其輸出為數字信號。
注：對于集成度較高的SiPM探測器，探測器模塊通常由閃爍晶體、光電轉換器件、數字化單元（ASIC電路或FPGA）組成，輸出為數字信號。
10.晶體環數：PET探測系統沿FOV軸向排列的晶體的數量。
六、編寫單位
國家藥品監督管理局醫療器械技術審評中心
附錄：1.規格參數表
2.能量分辨率測試方法
3.SUV值準確性測試方法
4.核心算法描述舉例