| |
| 1、產(chǎn)品物理結(jié)構(gòu)發(fā)生變化是否重新進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)？ | “器械總體生物學(xué)評(píng)價(jià)應(yīng)考慮的方面：最終產(chǎn)品的物理特性，包括但不限于：多孔性、顆粒大小、形狀和表面形態(tài)。”—GB/T16886.1中生物學(xué)評(píng)價(jià)基本原則之一。物理特性發(fā)生任何變更，應(yīng)針對(duì)生物相容性是否發(fā)生變化以及是否需要進(jìn)行額外生物相容性試驗(yàn)的情況進(jìn)行評(píng)價(jià)。如栓塞微球顆粒尺寸變化、乳房假體表面由光面變?yōu)槟ド懊婊蛎娴龋赡軐?duì)植入后局部組織學(xué)反應(yīng)造成影響。 |
| 2、毒理學(xué)評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)能否涵蓋所有生物學(xué)評(píng)價(jià)項(xiàng)目？ | 無(wú)可觀察到不良反應(yīng)水平劑量（NOAEL）和最低可觀察到不良反應(yīng)水平劑量（LOAEL）數(shù)據(jù)應(yīng)源于與所研究終點(diǎn)相關(guān)的研究。
例如，源于全身毒性研究的NOAEL和LOAEL通常用于豁免進(jìn)行急性、亞慢性或長(zhǎng)期全身毒性試驗(yàn)，但是可能與遺傳毒性、局部和全身致癌性、致敏、刺激或生殖毒性評(píng)價(jià)無(wú)關(guān)（如果在選擇用于確立NOAEL或LOAEL的研究中來(lái)對(duì)這些終點(diǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)） |
| 3、原材料來(lái)源改變?yōu)楹涡枰匦逻M(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)？ | 聚合物供應(yīng)商發(fā)生改變往往需要重新評(píng)價(jià)。例如，如果新的樹(shù)脂供應(yīng)商缺少清除加工溶劑的處理步驟（其中一些可能是已知的有毒化合物，如甲醛），跟利用原始樹(shù)脂制造的器械相比，制造出的最終器械可能產(chǎn)生未知毒性（例如，細(xì)胞毒性、刺激、致敏、遺傳毒性）。 |
| 4、針對(duì)材料的生物相容性文獻(xiàn)數(shù)據(jù)是否足以支持醫(yī)療器械的生物相容性？ | 醫(yī)療器械所用材料已有的生物相容性的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)可能不足以支持由該材料制造的器械的生物相容性，其原因是制造和加工工藝可能會(huì)影響體內(nèi)器械的最終化學(xué)狀態(tài)。 |
| 5、含有多個(gè)部件的產(chǎn)品，同時(shí)進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)是否可行？ | 對(duì)于包括不同接觸時(shí)間組建的器械，應(yīng)對(duì)各組建分別進(jìn)行生物相容行試驗(yàn)。例如，血管內(nèi)支架系統(tǒng)的支架為持久植入物，而配套的輸送系統(tǒng)為部分接觸器械短暫與人體接觸，應(yīng)分別進(jìn)行生物相容性試驗(yàn)。
對(duì)于含有多種材料的器械或器械組件，如果其中一種或多種材料是新的（即，之前未用于具有相同類(lèi)型和接觸時(shí)間的器械），必須分別對(duì)新材料組件進(jìn)行試驗(yàn)以進(jìn)一步了解該組件的潛在毒性。例如，對(duì)于包含新球囊材料的導(dǎo)管輸送系統(tǒng)，必須分別對(duì)輸送系統(tǒng)和球囊進(jìn)行試驗(yàn)，以確保對(duì)每種材料充分進(jìn)行評(píng)價(jià)。 |
| 6、生物學(xué)評(píng)價(jià)僅針對(duì)醫(yī)療器械組成材料？ | 生物學(xué)評(píng)價(jià)不僅應(yīng)評(píng)價(jià)器械中所使用的材料，也應(yīng)評(píng)價(jià)因材料合成工藝、器械生產(chǎn)工藝（同時(shí)考慮生產(chǎn)過(guò)程所使用的輔助制造工具）、器械降解過(guò)程等所引入或產(chǎn)生的任何可萃取的殘留物。 |
| 7、如何考慮牙科設(shè)備相關(guān)附件的生物相容性要求？ | 牙科手機(jī)、噴槍等口腔設(shè)備，臨床使用過(guò)程中機(jī)頭、噴頭等在口內(nèi)操作，可能與口腔內(nèi)生理組織接觸，應(yīng)進(jìn)行生物相容性評(píng)價(jià)。申請(qǐng)人應(yīng)描述與口腔內(nèi)組織接觸部分的材料，以及在使用過(guò)程中接觸的性質(zhì)和時(shí)間。參照《關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)和審評(píng)指南的通知》（國(guó)食藥監(jiān)械[2007]345號(hào)），若企業(yè)提交了沒(méi)有發(fā)生附件1第四條第（一）款所規(guī)定的重新評(píng)價(jià)情況的聲明，可不重新開(kāi)展生物學(xué)評(píng)價(jià)。否則，應(yīng)按照國(guó)食藥監(jiān)械[2007]345號(hào)、GB/T 16886.1《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第1部分:風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》或者YY/T0268《牙科學(xué) 口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第1單元:評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》的要求進(jìn)行生物相容性評(píng)價(jià)。 |
| 8、是否可以采用與終產(chǎn)品相同的原材料進(jìn)行生物相容性試驗(yàn)？ | 生物學(xué)評(píng)價(jià)應(yīng)考慮產(chǎn)品制造所用材料、預(yù)期的添加劑、工藝污染物和殘留物、可濾瀝物質(zhì)、降解產(chǎn)物、最終產(chǎn)品的物理特性、各個(gè)組件及他們?cè)谧罱K產(chǎn)品中的相互作用、包裝材料和保存介質(zhì)對(duì)生物相容性的影響等因素。因此，產(chǎn)品的生物相容性試驗(yàn)原則上應(yīng)采用終產(chǎn)品進(jìn)行，或采用取自最終產(chǎn)品上有代表性的樣品。
如采用終產(chǎn)品進(jìn)行試驗(yàn)不可行，可考慮采用與終產(chǎn)品以相同的工藝過(guò)程制得的試樣進(jìn)行試驗(yàn)，但需對(duì)試樣的代表性進(jìn)行充分的分析論證。
另外，當(dāng)一個(gè)器械上有不同的組成材料時(shí)，在選擇試驗(yàn)樣品時(shí)應(yīng)考慮不同成分間可能存在的化學(xué)反應(yīng)，以及不同成分對(duì)人體的綜合作用。但若醫(yī)療器械不同組件與人體接觸性質(zhì)和接觸時(shí)間不同，應(yīng)考慮分別進(jìn)行生物學(xué)試驗(yàn)。 |
| 9、生物學(xué)評(píng)價(jià)亞慢性毒性試驗(yàn)報(bào)告常見(jiàn)需注意問(wèn)題有哪些？ | 對(duì)于試驗(yàn)中出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的評(píng)價(jià)指標(biāo)，試驗(yàn)報(bào)告需明確相關(guān)差異是否有生物學(xué)意義并提供理由、分析判斷相關(guān)差異與受試產(chǎn)品的關(guān)系，而非僅簡(jiǎn)單列出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的項(xiàng)目。
另外，對(duì)于通過(guò)植入方式接觸受試品的亞慢性毒性試驗(yàn)，需提供植入劑量的確定依據(jù)，如，在動(dòng)物可耐受情況下，推薦樣本植入劑量為擬用人體臨床劑量的50~100倍。 |
| 10、生物學(xué)試驗(yàn)浸提介質(zhì)種類(lèi)有何注意事項(xiàng)？ | 參照GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，開(kāi)展生物學(xué)試驗(yàn)時(shí)，所選擇浸提介質(zhì)應(yīng)與最終產(chǎn)品的特性和使用以及試驗(yàn)?zāi)康南噙m應(yīng)，考慮器械材料的材料化學(xué)特性、可溶出物質(zhì)或殘留物。
對(duì)于細(xì)胞毒性試驗(yàn)，由于含血清培養(yǎng)基是支持試驗(yàn)體系中細(xì)胞生長(zhǎng)的必需介質(zhì)，且具有浸提極性和非極性?xún)煞N物質(zhì)的能力，應(yīng)當(dāng)考慮作為細(xì)胞毒性試驗(yàn)首選浸提介質(zhì)，此種情況下可僅選用含血清培養(yǎng)基一種浸提介質(zhì)。對(duì)于致敏試驗(yàn)、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)試驗(yàn)、急性全身毒性試驗(yàn)等項(xiàng)目，需考慮選擇極性、非極性?xún)煞N浸提介質(zhì)；對(duì)于遺傳毒性試驗(yàn)，根據(jù)GB/T 16886.3標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，適當(dāng)時(shí)，應(yīng)使用兩種適宜的浸提溶劑，一種是極性溶劑，另一種是非極性溶劑或適合于醫(yī)療器械性質(zhì)和使用的液體，兩種溶劑均應(yīng)與試驗(yàn)系統(tǒng)相容。 |
| 11、國(guó)外實(shí)驗(yàn)室出具的生物相容性試驗(yàn)報(bào)告在中國(guó)注冊(cè)時(shí)是否認(rèn)可？ | 國(guó)外實(shí)驗(yàn)室出具的生物學(xué)試驗(yàn)報(bào)告，應(yīng)附有國(guó)外實(shí)驗(yàn)室表明其符合GLP實(shí)驗(yàn)室要求的質(zhì)量保證文件。若滿(mǎn)足相關(guān)技術(shù)要求（如GB/T 16886/ISO 10993系列標(biāo)準(zhǔn)），則可以作為支持醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)的生物學(xué)試驗(yàn)資料提交。 |
| 12、體外輔助生殖用耗材（體外輔助生殖用液除外）產(chǎn)品按照GB16886.1進(jìn)行了生物學(xué)評(píng)價(jià)后還應(yīng)進(jìn)行鼠胚試驗(yàn)嗎？ | 體外輔助生殖用耗材（體外輔助生殖用液除外）產(chǎn)品的作用對(duì)象是配子、合子及不同發(fā)育階段的胚胎細(xì)胞，除常規(guī)生物學(xué)評(píng)價(jià)外，還應(yīng)參照YY/T1434-2016進(jìn)行體外鼠胚試驗(yàn)。 |
| 13、熱原同細(xì)菌內(nèi)毒素是否等同？ | 熱原泛指能引起機(jī)體發(fā)熱的物質(zhì)，熱原包含了材料致熱及細(xì)菌內(nèi)毒素致熱兩方面信息，屬于生物學(xué)評(píng)價(jià)項(xiàng)目。細(xì)菌內(nèi)毒素是革蘭氏陰性菌死亡、自溶后，釋放出的細(xì)胞壁中脂多糖成分，通常來(lái)源于生產(chǎn)中引入的生物污染，不屬于生物學(xué)評(píng)價(jià)項(xiàng)目。一般來(lái)說(shuō)，細(xì)菌內(nèi)毒素是熱原,但熱原不全是細(xì)菌內(nèi)毒素。 |
| 14、軟性角膜接觸鏡產(chǎn)品，選擇或變更初包裝材料時(shí)應(yīng)考慮的因素有哪些？ | 軟性角膜接觸鏡產(chǎn)品初包裝材料中的游離物質(zhì)有被溶液萃取的風(fēng)險(xiǎn)，可能影響接觸鏡的性能和安全性，因此在選擇或變更初包裝材料時(shí)應(yīng)注意：
1）對(duì)初包裝材料的性能進(jìn)行驗(yàn)證，包括理化性能，推薦進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)；2）滅菌適用性及滅菌驗(yàn)證；3）按照《GB/T 11417.8-2012 眼科光學(xué) 接觸鏡 第8部分：有效期的確定》進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)，建議包含鏡片性能、包裝完整性，無(wú)菌性能等，推薦進(jìn)行保存液性能研究；4）運(yùn)輸穩(wěn)定性驗(yàn)證；5）如含有兩個(gè)及以上包裝，應(yīng)分別對(duì)終產(chǎn)品進(jìn)行全性能檢測(cè)及生物學(xué)評(píng)價(jià)；6）如采用從未在同類(lèi)產(chǎn)品中應(yīng)用的初包裝材料，在穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)中，推薦考慮對(duì)可能含有瀝濾物的溶液進(jìn)行充分的評(píng)價(jià)和驗(yàn)證，包括但不限于生物學(xué)評(píng)價(jià)。 |