為幫助醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)人更好地理解法規(guī)、規(guī)章、指導(dǎo)原則等配套文件的要求，本文對(duì)2022年上海市體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)的發(fā)補(bǔ)問(wèn)題進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，對(duì)發(fā)補(bǔ)中的常見問(wèn)題進(jìn)行了歸類與剖析，以幫助申請(qǐng)人提高注冊(cè)申報(bào)資料的科學(xué)性與合規(guī)性，提高企業(yè)獲取注冊(cè)證的效率。
引言：為幫助醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)人更好地理解法規(guī)、規(guī)章、指導(dǎo)原則等配套文件的要求，本文對(duì)2022年上海市體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)的發(fā)補(bǔ)問(wèn)題進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，對(duì)發(fā)補(bǔ)中的常見問(wèn)題進(jìn)行了歸類與剖析，以幫助申請(qǐng)人提高注冊(cè)申報(bào)資料的科學(xué)性與合規(guī)性，提高企業(yè)獲取注冊(cè)證的效率。
一、2022年上海市第二類體外診斷試劑注冊(cè)常見發(fā)補(bǔ)問(wèn)題統(tǒng)計(jì)
2022年，上海市體外診斷試劑首次注冊(cè)的技術(shù)審評(píng)發(fā)補(bǔ)率為92.53%。變更注冊(cè)發(fā)補(bǔ)率為64.34%，延續(xù)注冊(cè)發(fā)補(bǔ)率為21.88%
按照《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告（2021年第122號(hào)）》中的申報(bào)資料架構(gòu)，將發(fā)補(bǔ)內(nèi)容進(jìn)行了歸類和整理。首次注冊(cè)發(fā)補(bǔ)內(nèi)容的發(fā)補(bǔ)率見下表。
二、2022年上海市第二類體外診斷試劑首次注冊(cè)常見發(fā)補(bǔ)問(wèn)題分析
（一）產(chǎn)品綜述常見發(fā)補(bǔ)問(wèn)題
1.產(chǎn)品綜述
產(chǎn)品綜述部分提交信息不充分或不清晰。主要包括產(chǎn)品組成、原材料的來(lái)源及制備方法、主要生產(chǎn)工藝、檢驗(yàn)方法等方面。如：反應(yīng)模式中未明確清洗次數(shù)、孵育時(shí)間等具體參數(shù)，未明確膠乳及緩沖液的具體信息，未提供原材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，生產(chǎn)工藝流程圖不完整等；申報(bào)材料與前后不一致、前后矛盾。如綜述部分描述的溯源鏈與申報(bào)資料中實(shí)際使用的溯源鏈不一致；描述不同包裝規(guī)格之間的差異中，未說(shuō)明不同規(guī)格型號(hào)試劑的適用機(jī)型；含人源性材料的組分，未提供對(duì)有關(guān)傳染病（HIV、HBV、HCV等）病原體的檢測(cè)并予以說(shuō)明。
2.包裝描述
部分產(chǎn)品包裝描述不清晰，或未提供包裝的形狀和材料信息。
3.研發(fā)歷程
部分產(chǎn)品存在已獲證同類產(chǎn)品，但企業(yè)未提供申報(bào)產(chǎn)品與已獲證產(chǎn)品的異同。
4.與同類和/或前代產(chǎn)品的比較
在比較申報(bào)產(chǎn)品與同類產(chǎn)品和/或前代產(chǎn)品的材料中，部分企業(yè)比對(duì)項(xiàng)目不夠全面，在技術(shù)原理、預(yù)期用途、使用方法、性能指標(biāo)、臨床應(yīng)用情況等方面有所遺漏。
5.預(yù)期用途
預(yù)期用途不符合產(chǎn)品類別、分析物測(cè)值與臨床適應(yīng)癥關(guān)系論證不充分、未提供臨床適應(yīng)癥支持文獻(xiàn)等。
6.申報(bào)產(chǎn)品上市歷史
部分產(chǎn)品在其他國(guó)家或地區(qū)已上市批準(zhǔn)，但企業(yè)未提供上市歷史相關(guān)信息。
7.其他需說(shuō)明的內(nèi)容
企業(yè)未提供檢測(cè)系統(tǒng)的其他組成部分，如樣本處理用試劑、適用儀器、質(zhì)控品、校準(zhǔn)品、獨(dú)立軟件等基本信息等。對(duì)于已獲得批準(zhǔn)的檢測(cè)系統(tǒng)的其他組成部分，部分企業(yè)未能提供注冊(cè)證編號(hào)和國(guó)家藥監(jiān)局官方網(wǎng)站公布的注冊(cè)證信息。對(duì)于暫未獲證已定型的儀器，企業(yè)未能提供儀器已定型的證據(jù)。
（二）非臨床資料常見問(wèn)題
1、產(chǎn)品技術(shù)要求常見問(wèn)題
產(chǎn)品技術(shù)要求主要問(wèn)題為未按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》的要求進(jìn)行編寫。具體表現(xiàn)在：性能指標(biāo)的制定缺乏評(píng)估依據(jù)，或遠(yuǎn)低于行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)；性能指標(biāo)的檢驗(yàn)方法缺乏科學(xué)依據(jù)或提供信息不全，如空白樣品信息、檢測(cè)用樣品濃度未規(guī)定；部分性能的檢驗(yàn)方法與研究資料所采用的方法不一致；產(chǎn)品規(guī)格劃分不規(guī)范。
2、產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告常見問(wèn)題
注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告中的技術(shù)要求與產(chǎn)品技術(shù)要求中的指標(biāo)或檢測(cè)方法發(fā)生實(shí)質(zhì)性變化;有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品發(fā)布的，未使用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品作為參考物質(zhì)進(jìn)行正確度評(píng)估。
3、分析性能研究常見問(wèn)題
產(chǎn)品性能研究是體外診斷試劑產(chǎn)品研發(fā)階段的核心內(nèi)容。充分、合理地對(duì)分析性能進(jìn)行評(píng)估是產(chǎn)品有效性的基礎(chǔ)，因此應(yīng)予以重點(diǎn)關(guān)注。分析性能研究主要涉及的問(wèn)題主要有：1）評(píng)估方法的科學(xué)性存在問(wèn)題。如：準(zhǔn)確度評(píng)估中采用相對(duì)偏差法評(píng)估準(zhǔn)確度指標(biāo)時(shí)，未采用具有互換性的有證參考物質(zhì)，公認(rèn)的參考品、標(biāo)準(zhǔn)品，參考測(cè)量程序賦值的臨床樣本作為參考物質(zhì)。又如，校準(zhǔn)品不確定度未考慮特定不確定度分量（如穩(wěn)定性），干擾和交叉反應(yīng)所測(cè)試的物質(zhì)不全面等。2）采用的試劑、樣本信息不充分。如樣本信息、稀釋液信息、配置方法等未進(jìn)行說(shuō)明，未提供配套使用的校準(zhǔn)品、質(zhì)控品信息等。3）評(píng)估項(xiàng)目不完整。較常見的遺漏項(xiàng)目為中間精密度、再現(xiàn)性的評(píng)估，檢出限、定量限的評(píng)估，以及基質(zhì)效應(yīng)的研究。4） 性能指標(biāo)設(shè)定不合理。如精密度指標(biāo)低于行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、線性偏差過(guò)大且無(wú)法說(shuō)明設(shè)定理由等。5）計(jì)算過(guò)程和統(tǒng)計(jì)方法有錯(cuò)誤、擬合參數(shù)未提供等。
4、穩(wěn)定性研究常見問(wèn)題
1）穩(wěn)定性試驗(yàn)設(shè)計(jì)不完整。如未考慮樣本穩(wěn)定性、校準(zhǔn)頻率、復(fù)溶穩(wěn)定性、機(jī)載穩(wěn)定性等；2）方案描述不清晰：如未說(shuō)明產(chǎn)品儲(chǔ)存中的環(huán)境條件，如溫度、濕度、光照和機(jī)械保護(hù)等；3）未說(shuō)明暴露的最差運(yùn)輸條件等；4）穩(wěn)定性研究方案中的指標(biāo)要求、檢驗(yàn)方法與其他申報(bào)材料不一致。如與產(chǎn)品技術(shù)要求、檢驗(yàn)報(bào)告存在不一致等。
5、陽(yáng)性判斷值或參考區(qū)間常見問(wèn)題
1）在參考個(gè)體的選擇標(biāo)準(zhǔn)方面：未根據(jù)申報(bào)產(chǎn)品個(gè)性化定義“健康”人群；排除標(biāo)準(zhǔn)不明確等。2）在樣本采集與處理方面：未明確樣本的來(lái)源、樣本保存條件、檢測(cè)時(shí)間、采樣時(shí)間等基本信息等。3）在數(shù)據(jù)分析方面：未采用合理的統(tǒng)計(jì)分析方法進(jìn)行離群值的判定；未對(duì)不同亞組之間的差別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析等；參考區(qū)間的單側(cè)界值或雙側(cè)界值未依據(jù)臨床意義設(shè)定等。
（三）臨床評(píng)價(jià)資料常見問(wèn)題
1、對(duì)比試劑的選擇方面：未對(duì)比對(duì)試劑的基本原理、性能指標(biāo)、陽(yáng)性判斷值、參考區(qū)間等進(jìn)行比對(duì)分析；未充分考慮可比性、方法學(xué)、預(yù)期用途、參考區(qū)間、性能指標(biāo)、樣本類型等因素，如對(duì)比試劑線性范圍不能覆蓋考核試劑、比對(duì)試劑與待評(píng)價(jià)為不同方法學(xué)，且未給出解釋；未提供對(duì)比試劑說(shuō)明書，或提供的說(shuō)明書不清晰、不完整；
2、研究用臨床樣本方面：樣本背景信息不清晰，如未明確樣本的采集時(shí)間、檢測(cè)時(shí)間、干擾因素等；樣本保存條件與產(chǎn)品說(shuō)明書聲稱條件不一致；樣本濃度無(wú)法覆蓋檢測(cè)范圍，如未包含檢測(cè)范圍高、低限樣本；未對(duì)干擾樣本進(jìn)行評(píng)價(jià)；未提供抗凝劑信息等。
3、試驗(yàn)管理及統(tǒng)計(jì)分析方面：臨床綜述內(nèi)容不完整，缺少臨床評(píng)價(jià)地點(diǎn)、實(shí)驗(yàn)人員及職責(zé)的信息，未見樣本編盲信息及試驗(yàn)質(zhì)量控制情況；未提供待評(píng)價(jià)試劑與對(duì)比試劑醫(yī)學(xué)決定水平處的偏倚評(píng)價(jià)分析，未對(duì)離群值進(jìn)行合理分析等。（四）產(chǎn)品說(shuō)明書和標(biāo)簽樣稿常見問(wèn)題
產(chǎn)品說(shuō)明書是重要的設(shè)計(jì)開發(fā)輸出技術(shù)文件之一，申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)及臨床預(yù)期用途編寫說(shuō)明書，以便使用者獲取準(zhǔn)確信息，確保體外診斷試劑在臨床使用中的安全、有效性。從日常技術(shù)審評(píng)情況來(lái)看，體外診斷試劑說(shuō)明書在編寫上還存在很多問(wèn)題。產(chǎn)品說(shuō)明書部分的常見問(wèn)題有：未按照《體外診斷試劑說(shuō)明書編寫指導(dǎo)原則》格式要求進(jìn)行編寫；【預(yù)期用途】未準(zhǔn)確表述臨床適應(yīng)癥和背景情況；【主要組成成分】未列明試劑盒包含的全部組分，校準(zhǔn)品和質(zhì)控品未說(shuō)明主要組成成分及其生物學(xué)來(lái)源；【適用儀器】?jī)H注明型號(hào)，未明確儀器生產(chǎn)廠家；【樣本要求】未明確保證樣本各組分穩(wěn)定所必需的抗凝劑或保護(hù)劑等；【儲(chǔ)存條件及有效期】未明確是否有環(huán)境濕度、避光條件的要求等；【檢驗(yàn)方法】描述不規(guī)范，如未提供校準(zhǔn)品使用說(shuō)明、未明確兩種擬合方式的異同和使用條件等；【參考區(qū)間】未明確參考區(qū)間確定的基本信息，如樣本量、人群特征等；【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】未說(shuō)明最大稀釋倍數(shù)；【檢驗(yàn)方法的局限性】對(duì)試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響的因素描述不完整；【產(chǎn)品性能指標(biāo)】與申報(bào)資料研究結(jié)果不完全一致；【注意事項(xiàng)】提示信息不充分，含人源、動(dòng)物源性物質(zhì)，未給出具有潛在感染性的警告等。
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