2024年9月20日，為進一步規范顱內取栓支架注冊申報和技術審評，國家藥監局器審中心組織起草了《顱內取栓支架注冊審查指導原則》（征求意見稿），并自即日起面向公眾公開征求意見，一起看正文。
2024年9月20日，為進一步規范顱內取栓支架注冊申報和技術審評，國家藥監局器審中心組織起草了《顱內取栓支架注冊審查指導原則》（征求意見稿），并自即日起面向公眾公開征求意見，一起看正文。
顱內取栓支架注冊審查指導原則（征求意見稿）
本指導原則旨在指導申請人對顱內取栓支架注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門對顱內取栓支架注冊申報資料的技術審評提供參考。
本指導原則系對顱內取栓支架的一般要求，申請人應依據產品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。申請人還應依據產品的具體特性確定其中的具體內容是否適用。若不適用，需詳細闡述理由及相應的科學依據。
本指導原則是供申請人和技術審評人員使用的指導性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行。如果有能夠滿足相關法規要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。
本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發展，本指導原則相關內容也將進行適時的調整。
一、適用范圍
本指導原則適用于《醫療器械分類目錄》中分類編碼為03-13-27下的腦血栓取出裝置，該類產品的管理類別為Ⅲ類，工作原理為通過顱內取栓支架的釋放、展開，將血栓嵌入到支架的網眼結構中并同支架一起撤出體外，從而恢復血管通暢。對于其他類型的顱內取栓裝置，申請人可參考本指導原則中適用的內容，并建議對新型設計產品的新增風險點進行充分的風險分析評估，并進行相應的驗證和確認。
二、注冊審查要點
注冊申報資料應符合國家藥品監督管理局《關于公布醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》中對注冊申報資料的要求，同時應符合以下要求：
（一）監管信息
1.產品名稱
提供申報產品名稱的確定依據。建議使用“取栓支架”作為產品名稱核心詞，以產品使用部位、結構特點、技術特點或者材料組成等作為特征詞，例如顱內取栓支架等。
2.注冊單元劃分
顱內取栓支架注冊單元劃分建議依據《醫療器械注冊單元劃分指導原則》進行，并著重考慮產品的技術原理、結構組成、性能指標及適用范圍等因素。
2.1顱內取栓支架的主要組成材料不同（如鎳鈦合金、或含有鉭絲的鎳鈦合金）時，原則上劃分為不同的注冊單元。
2.2顱內取栓支架的表面處理方式（如有涂層）或因原材料不同形式（如片狀、管狀、絲狀和帶狀或扁平金屬絲形式等）等原因導致表面結構不同時，原則上劃分為不同的注冊單元。
2.3顱內取栓支架的加工處理方式不同（如激光切割、水射流切割、盤繞、編織或針織等）時，原則上劃分為不同注冊單元。
2.4顱內取栓支架的關鍵組件結構存在差異（如纏繞型、螺旋型、編織型、單環型和連環型幾何結構及單層結構、雙層結構等、以及開環、閉環或聯合開環-閉環設計等）時，原則上劃分為不同注冊單元。
（二）綜述資料
1.器械及操作原理描述
1.1產品工作原理、作用機理、結構及組成
應詳細描述產品的工作原理、作用機理（如適用），并明確產品的結構及組成，包括附件（如適用），特別應詳細描述顱內取栓支架的幾何構型及設計，如為纏繞型、螺旋型、編織型、單環型和連環型幾何構型、單層結構、雙層結構及相關參數等、以及開環、閉環或聯合開環-閉環設計等，以及采用的相關加工工藝，如激光切割、水射流切割、盤繞、編織或針織等。
應提供產品相應的結構圖示，在圖示中標識各部件的名稱、關鍵尺寸信息及測量位置。建議申請人進一步提供關鍵位置（如支架與推送絲等各連接處）軸向剖面結構圖示、頭端結構圖示（如適用）、顱內取栓支架成形截面的平鋪圖等。同一組件如分為不同節段需標明各節段長度。對于表面有涂層的，需明確涂層的名稱、組成成分、涂覆范圍并描述涂層的涂覆方式。
1.2組成材料
應明確產品所有部件組成材料的通用名稱/化學名稱、商品名/牌號（如適用）、符合的材料標準（如適用）及材料供應商等基本信息，包括制造過程中使用的焊接劑、粘合劑、著色劑等。其中對于與人體直接或間接接觸的材料，提供材料供應商名單、入廠質控標準及入廠檢驗報告，應能表明材質信息，必要時提供材質證明。材料信息應在注冊申報文件中描述一致。
建議產品組成材料以列表的形式提供，并與產品結構圖示中標識的部件名稱一一對應。如產品組成材料為混合物，還需明確混合材料的組分及其含量信息。其中對顱內取栓支架部分，建議對原材料形式進一步細化，明確其是否片狀、管狀、絲狀和帶狀(扁平金屬絲)等形式，對于片狀形式的，還應明確支架成型后卷成管狀結構的相關工藝。對于部件結構采用分層/分段結構設計的，需逐層/逐段分別進行描述。對于首次應用于醫療器械的新材料，需提供該材料適合用于人體預期使用用途、使用部位及安全性的相關研究資料。
1.3型號規格
存在多種型號、規格的產品，需明確各型號、規格的區別，建議采用對比表或帶有說明性文字的圖片、圖表，對各種型號、規格的結構組成（或配置）、功能、產品特征、性能指標等方面加以描述。
1.4包裝說明
說明所有產品組成的包裝信息。應說明與滅菌方法相適應的無菌屏障系統信息。
1.5研發歷程及與同類和/或前代產品的參考和比較
闡述申請注冊產品的研發背景和目的。如有參考的同類產品或前代產品，應當提供同類產品或前代產品的信息，詳細描述其異同點以及對產品風險/獲益的影響，并說明選擇其作為研發參考的原因。
1.6適用范圍和禁忌證
1.6.1適用人群：應明確目標患者人群信息、患者選擇標準信息以及明確使用過程中需要考慮的因素，如起病時間（如起病后4小時、6小時、8小時等），是否為不能耐受靜脈溶栓治療或者靜脈溶栓治療失敗患者等。
1.6.2適用部位：應結合臨床證據對適用病變情況進行進一步具體描述，如頸內動脈、大腦中動脈的M1和M2段、大腦前動脈的A1和A2段、大腦后動脈、基底動脈、椎動脈等。
1.6.3禁忌證：應明確該產品禁用的疾病、部位、人群等（如有）。
（三）非臨床資料
1.產品性能研究
申請人應依據產品的具體特性開展適宜的性能研究，充分評估產品的可操作性、靈活性、耐久性、扭轉結合強度、取栓效率等。具體性能驗證項目選擇可參見附表1，其中不適用的項目，申請人需詳細說明理由并提供支持性資料。如產品宣稱有特定設計、技術或性能，申請人還應根據產品設計特點、技術和性能設定額外的臨床前評價項目，重點評價該設計及預期達到的目的，例如對產品徑向力、嵌栓能力、重新回收釋放和取出能力、靈活性等方面產生影響。
申請人需說明各項性能指標的設定依據、所采用的標準或方法、采用的原因及理論基礎。對于自建方法，申請人還需提供相應的依據及方法學驗證資料，并提供涉及到的研究性資料、文獻資料和/或標準。
對于研究方案中的每項測試，取樣計劃應能保證每個參數的測量數據具有足夠的代表意義。取樣計劃應能代表產品相關參數的最惡劣情況，且能夠充分代表所有的器械設計。取樣應充分代表產品制造的正常波動。對于所有的測試，應說明測試樣品數量的合理性。
1.1研究資料內容
申請人需提供產品性能研究資料，至少應包含以下內容：
1.1.1研究目的及基本原理。
1.1.2驗證樣品的規格型號及選擇依據。
1.1.3驗證樣本數量及其確定依據。可參考ASTM F3172等相關的國際標準、國家/行業標準選擇合理的樣本量。
1.1.4研究項目及其接受標準、試驗方法。應詳細說明試驗方法和實際試驗條件。如果可行，建議在模擬實際臨床條件的環境中進行臨床前測試。
1.1.5研究結果及數據統計分析。一般建議應提供數值范圍、平均值、標準差、合理的置信區間等。如果與其它參考器械進行對比研究，還應提供相關的統計學分析方法及相關統計結果如P值等。
1.1.6偏差分析（如有）。
1.1.7研究結論。
2.產品技術要求
需符合《醫療器械產品技術要求編寫指導原則》的要求，同時還可參考適用的相關標準要求，結合產品設計特征及臨床應用來制訂產品技術要求。
2.1產品型號/規格及其劃分說明
明確產品型號/規格，闡明各型號/規格間的區別及劃分說明，型號/規格的表述需在全部注冊申報資料中保持一致。
2.2性能指標
對于顱內取栓支架可進行客觀判定的成品功能性、安全性指標以及質量控制相關的其他指標，應將其列入產品技術要求。具體產品性能指標可參考附表1制定，如有不適用條款，申請人需在申報資料中說明理由。如產品有特定設計，申請人還需根據產品設計特征設定相應的性能指標，并將其列入產品技術要求。若有隨顱內取栓支架合并申報的附件，無論附件是否已取得醫療器械注冊證，均需將附件的性能指標制定在產品技術要求中。
2.3檢驗方法
產品的檢驗方法需根據技術性能指標設定，檢驗方法需優先采用國家標準/行業標準中的方法。對于相關國家標準/行業標準中不適用的條款，需說明不適用的原因。應保證檢驗方法具有可操作性和可重現性，必要時可以采用相應圖示進行說明，文本較大的可以附錄形式提供。
2.4附錄
建議申請人以附錄形式提供產品的結構圖示，以及該產品的全部制造材料信息。
3.產品檢驗報告
提供檢驗樣品型號/規格的選擇依據。所檢驗型號/規格需為能夠代表本注冊單元內其他型號/規格的典型性產品。當申報產品包括多個型號規格，需綜合考慮申報產品的原材料、結構組成、包裝方式、滅菌方式、生產工藝和預期用途等影響因素；單獨的型號不能完全覆蓋時，需選擇其他型號進行相關性能的補充性檢測。
4.生物相容性評價研究
該產品應參考GB/T 16886系列標準開展生物學評價，必要時開展生物學試驗，由于顱內取栓支架屬于與循環血液短期接觸（≤24小時）的外部接入器械，需考慮的生物相容性風險一般為：熱原、細胞毒性、致敏、皮內反應、急性全身毒性、血液相容性（溶血、凝血、血栓形成）等。對于首次應用于醫療器械的新材料，應提供該材料適合用于人體的安全性相關研究資料，評價生物學風險。
若生物學評價確定需要開展生物學試驗的，注意生物學試驗報告需明確試驗樣品取樣部位以及制備過程，導入鞘如為用于保護顱內取栓支架完整性并輔助顱內取栓支架導入微導管的，其與人體的接觸方式為間接接觸，應包含在取樣中。
5.滅菌工藝研究
描述用于保證產品無菌的質量保證體系，明確滅菌工藝（方法和參數）和無菌保證水平（SAL）。顱內取栓支架的無菌保證水平（SAL）需達到10-6。若滅菌使用的方法容易出現殘留，應當明確殘留物信息及采取的具體處理方法和條件，并提供研究資料。
6.產品貨架有效期和包裝研究
適當時，申請人可參考《無源植入性醫療器械穩定性研究指導原則》提供產品的貨架有效期和包裝研究資料。
7.臨床前動物試驗
可依據《醫療器械動物試驗研究注冊審查指導原則 第一部分：決策原則》決策是否需開展動物試驗研究。開展動物試驗研究時應符合《醫療器械動物試驗研究注冊審查指導原則 第二部分：試驗設計、實施質量保證》中的相關建議。
對于首次注冊的產品，一般應開展動物試驗；如為在前代產品上進行微小變更的首次注冊或變更注冊產品以及其他情形的，宜根據前述決策原則判斷是否需要進行動物試驗。如需進行動物試驗，應選擇合適的動物模型以評價產品的可操作性和靈活性、安全性和有效性。并推薦在動物模型中使用具有臨床代表性的血栓并選擇已上市產品設立對照組，以便于表征血運重建的成功率進行有效性評估。
對于產品的可操作性和靈活性評估，建議在臨床使用條件下，選擇可反映器械適用證的動物身體部位（如大腦神經血管、頸部動脈、舌動脈等）評估顱內取栓支架能被可靠展開和使用的能力，如通過微導管遞送、定位在預期目標區域、展開、通過導管撤回的能力。還建議通過動物試驗，評估為成功取出或破壞血栓產品所能承受的最大嘗試次數，即重新入鞘、重新定位、展開及撤回的最大次數。
對于產品的安全性評估，建議從動物的行為觀察、血管造影、病理和組織學數據等方面綜合評價產品的安全性。由于腦血管缺乏臨近組織的支持，可能引發某些安全性問題，因此，如果產品預期與血管壁接觸或相互作用，建議在動物模型中選擇與顱內取栓支架目標適用血管類似尺寸和迂曲度的血管，評估該產品可能引發的潛在軟組織損傷程度；并建議在產品展開、取出血栓或破壞血栓的過程中分別評估產品對血管壁腔內損傷能力，例如評估血管壁的完整性（如有無血管穿孔或夾層等），并監測血栓部位近端、鄰近和遠端的血管完整性；此外，還應評估產品引發出血和形成血栓的潛在可能性。為評估該產品的出血可能性，建議在使用該產品后對血栓部位的血管和組織進行組織學評估。為評估該產品的血栓形成可能性，建議量化血栓的相關信息，包括數量、大小和位置（如在動物模型類似尺寸的血管中血栓部位的近端、鄰近或遠端位置等）。
對于產品的有效性評估，建議評估該產品可捕獲或破壞的尺寸、凝血和成分（如纖維蛋白、纖溶酶原、血小板組成）不同的血栓的能力、取栓前后血流恢復效果（可采用TICI評分等）。還建議表征產品在使用中或使用后是否會引發小血栓形成或遠端血管閉塞的情況。
（四）臨床評價資料
應按照《醫療器械臨床評價技術指導原則》及相關文件要求提交臨床評價資料。申請人可參照《決策是否開展醫療器械臨床試驗技術指導原則》明確需要開展臨床試驗的主要考慮因素，若開展臨床試驗，則需嚴格按照《醫療器械臨床試驗質量管理規范》進行臨床試驗，并提交完整的臨床試驗資料。臨床試驗的設計可參考《醫療器械臨床試驗設計指導原則》。申請人如有境外臨床試驗數據，可參照《接受醫療器械境外臨床試驗數據技術指導原則》的要求提交相關資料。
臨床評價應遵循產品研究和開發的基本規律，通過科學的過程來評估產品臨床效果和潛在風險，最終確定產品在預期用途下的安全性和有效性，并為產品使用說明書的撰寫提供依據。
申請人可參考《醫療器械臨床試驗質量管理規范》、《醫療器械臨床評價技術指導原則》、《醫療器械等同性論證技術指導原則》、《決策是否開展醫療器械臨床試驗技術指導原則》等相關要求開展組合產品的臨床評價。建議申請人結合產品的風險和受益，選擇合理的臨床評價路徑，論證其臨床應用的安全有效性。
如進行臨床試驗，可參考《顱內取栓支架臨床試驗注冊審查指導原則》。
（五）產品說明書與標簽樣稿
產品說明書、標簽樣稿內容應符合《醫療器械說明書和標簽管理規定》的相關要求。并應結合臨床評價結果對產品的適用人群和適用部位進行詳細描述。
對于帶有涂層的產品，建議參考《帶有潤滑涂層的血管介入器械注冊審查指導原則》針對涂層增加相關警告、明確相關注意事項及準備步驟，并對可能的不良事件進行警示。說明書中關于產品性能特征的描述不應超出研究資料及產品技術要求，不得含有未經驗證的夸大宣傳的相關描述。
（五）質量管理體系文件
需按照《關于公布醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》要求提交資料。
三、參考文獻
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