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代理簽署的知情同意書無法保護受試者的知情同意權

知情同意原則是涉及人的生物醫學研究必須遵循的重要原則之一。該原則是指“尊重和保障受試者是否參加研究的自主決定權，嚴格履行知情同意程序，防止使用欺騙、利誘、脅迫等手段使受試者同意參加研究，允許受試者在任何階段無條件退出研究[3]。”知情同意的過程分為三部分：研究者完全告知、受試者充分理解、受試者自主決定。在臨床研究中，由于醫療器械臨床試驗的特殊性，知情同意過程也隨之遇到一些特殊的倫理問題，值得大家關注。

案例：在驗證某記憶合金肋骨環抱接骨器安全性和有效性的臨床試驗中，臨床試驗方案要求受試者本人簽署知情同意書。但在知情同意書的實際簽署過程中，大量出現家屬作為法定代理人代受試者簽署的情況，理由諸如“右手輸液”、“病情限”、“右肩關節損傷”、“手部受傷”、“不識字”、“不會寫字” 等。

案例分析：該記憶合金肋骨環抱接骨器屬于植入類、風險較大的第三類醫療器械。參與此臨床試驗的受試者為多發肋骨骨折，需要在全麻下行多發肋骨骨折切開復位內固定術的患者。術前，常規情況下，醫生告知病情和診療方案后，患者需要簽署手術知情同意書、知情委托書、輸血同意書等書面文件。一些醫院的手術知情同意書簽署欄分為三部分：術者（或一助）醫師簽名，患者簽名和其家屬或關系人簽名。在醫院進行手術的患者，一般都由家屬全程陪同，從住院手續的辦理，到手術知情同意書的簽署，家屬被大大小小的各種書面文件所圍繞，家屬簽字成為“常態化”和“習慣化”。在這種“慣性”的自然作用下，常常出現醫療器械臨床試驗的知情同意書也“習慣性”地由家屬代簽的情況。

臨床試驗和常規臨床診療的本質是不同的，臨床試驗重在關注未注冊上市的醫療器械的有效性和安全性，而常規臨床診療是專為治愈患者病情的。患者是否要成為某項臨床試驗的受試者是完全自愿的，尊重受試者本人的意愿是參加臨床試驗的基本前提。在臨床試驗中，“知情同意，是指向受試者告知臨床試驗的各方面情況后，受試者確認自愿參加該項臨床試驗的過程，應當以簽名和注明日期的知情同意書作為證明文件[2]。”在整個臨床試驗過程中，受試者始終是最重要的主體，受試者本人需要在研究者完全告知臨床試驗的詳細情況后，充分理解并自主做出決定。如果知情同意書上，僅有家屬作為法定代理人的簽字，缺失代簽理由，或理由不充分不合理（如上文所述），那么，我們會質疑，受試者本人是否了解此臨床試驗的詳細情況？受試者本人是否自愿參加？家屬是否征求過本人的意愿？家屬是否是在眾多繁雜的臨床治療文件中草草簽字？顯而易見，受試者的知情權和同意權遭受了嚴峻的挑戰。

關于法定代理人簽字，我國相關部門規章規定，“對無行為能力、限制行為能力人的受試者，項目研究者應當獲得其監護人或者法定代理人的書面知情同意[3]。”顯然，在此臨床試驗中，由于外傷或教育程度受限而導至無法書面簽署知情同意書的受試者，不屬于法規規定的可以代簽的情況。此案例中的受試者都是完全民事行為能力人，具有正常的理解能力。有些受試者因病、因傷，手活動能力受限而家屬代簽；有些受試者因文化水平低而無法閱讀知情同意書，亦不會寫字，但他們都能夠聽懂理解相關告知內容，因此，他們有正常的知情同意能力。臨床試驗必須獲得他們本人的同意。

此案例中的受試者知情同意可依據《涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法》（2016）第四章第三十二條實施操作，“項目研究者開展研究，應當獲得受試者自愿簽署的知情同意書；受試者不能以書面方式表示同意時，項目研究者應當獲得其口頭知情同意，并提交過程記錄和證明材料[3]。”在此情形下，研究者應將研究項目對受試者進行充分解釋和告知，得到受試者理解并同意，以恰當的形式（錄音、錄像、手印等）獲取受試者表示同意的證明材料。此案例的啟示在于要有效區分“不能或受限制知情同意”和“不能以書面方式表示同意”的區別，前者可由法定代理人簽字，后者必須有受試者本人的理解與同意，此為保護受試者知情同意權的正當程序。

不合理的臨床試驗方案設計類型增加了受試者的傷害

醫療器械臨床試驗的設計類型有平行對照設計、配對設計、交叉設計、單組設計等。其中，隨機、雙盲、平行對照設計是被優先考慮的設計類型，可提供高級的科學證據。配對設計臨床試驗主要有兩種用途，一是評價治療類器械的局部效應，但具有一定的局限性；二是評價診斷類器械的診斷準確性。交叉設計臨床試驗要求每位受試者先后在不同的時間接受兩種及以上治療或診斷，且前一階段治療或診斷對后一階段不產生殘留效應。單組設計是將試驗中主要療效指標的結果與已有的臨床數據進行比較，評價試驗器械的有效性和安全性，由于不是同期試驗，試驗存在的偏倚較多，需謹慎使用[4]。醫療器械臨床試驗設計類型的選擇至關重要，是試驗順利進行的首要前提。在臨床試驗中，有時會出現由于試驗設計類型選擇不當而對受試者造成傷害的情況。

案例：一項關于驗證某診斷用電生理導管有效性和安全性的臨床試驗，采用隨機、自身對照、多中心的臨床試驗設計。主要評價指標為試驗器械和對照器械心內標測一致性。該產品主要適用于診斷為嚴重心律失常，或用其他方法不能確診的持續性心律失常患者。按照入選標準和排除標準篩選受試者，簽署知情同意書后，在同一受試者身上使用試驗器械和對照器械，即將試驗導管置入心臟內不同位置，同步記錄各個部位的心內電圖，進行測量和分析，隨后將試驗導管拔除，馬上再置入對照導管，比較兩次測量和分析的結果是否一致。

案例分析：此臨床試驗的設計類型比較模糊，試驗中的每位受試者雖然在同一位置接受了兩種不同器械的診斷，但由于時間不同步，故不是嚴格的配對設計。此項臨床試驗采用自身對照設計，筆者認為，置入試驗導管，記錄心電信號并分析，再拔除試驗導管，又置入對照導管（置入對照導管后，一般會在射頻消融術后拔除），再進行記錄并分析。這種二次置入導管的方案設計無疑會加重受試者的創傷，這種方案設計損害了臨床試驗中受試者的安全和權益。

使用診斷用電生理導管進行臨床電生理檢查，屬于“侵入性”檢查，需要進行麻醉、消毒和穿刺操作。腹股溝、頸胸部的皮膚仔細清洗后[5]，醫生在局麻下用Seldinger法穿刺血管[6]，一根或幾根電極導管（直徑2mm左右）沿靜脈送入，導管可探查到心臟不同部位的電脈沖或電活動，以便記錄電信號，導管也被用于刺激心臟不同位置，以便通過誘發心律失常來確定心臟異常活動的確切部位。這種“侵入性”的檢查伴隨著一定的風險，一些患者的導管插入部位會出現不同程度的不適[7]，導管本身也可能產生生物相容性、化學、機械能、電能、熱能等方面的危害[8]。雖然發生率極低，但是電生理檢查也有可能發生嚴重的并發癥。在此臨床試驗中，受試者要反復遭受因導管置入、操作程序、二次置入帶來的侵入性損傷，同時也導至受試者暴露于輻射環境的時間加倍。

筆者認為，可以轉化思路，改變試驗方案設計類型，減輕受試者創傷，有效保護受試者安全和權益。心臟電生理檢查，是心律失常介入性治療必不可少的檢查手段，是以整體心臟或心臟的一部分為對象，記錄心內電圖、標測心電圖和應用各種特定的電脈沖刺激，借以診斷和研究心律失常的一種方法[9]。運用此方法可以進一步深入探究心律失常的發病機制，能夠為射頻消融手術方法的選擇以及消融部位的選擇提供有力依據[10]。一般在臨床中，醫生會將心臟電生理檢查和導管射頻消融這兩種操作一次性在導管室中完成。很少會有診斷為心律失常的患者只進行電生理檢查的，一般進行完電生理檢查后，會立即進行射頻消融。因此，此臨床試驗設計可參照《心臟射頻消融導管產品注冊技術審查指導原則》[8]，采用隨機、平行對照試驗設計，按照隨機分組的方法將受試者分入試驗組和對照組，采用消融術后即刻成功率作為主要評價指標，術后1、3、6、12個月進行隨訪觀察。相較于自身對照，在這種試驗設計下，受試者只需接受一次導管置入，受試者所受的創傷會減輕。

操作問題導至臨床試驗無法進行科學評價

有些醫療器械臨床試驗方案設計比較簡略，對試驗中的關鍵問題沒有進行詳細的描述和強調，如器械使用的具體數量等，由于方案的漏洞，申辦者可能會在試驗操作過程中偷工減料，最終導至臨床試驗無法進行科學評價，置受試者于不科學的臨床試驗當中，有悖倫理。

案例：驗證某記憶合金肋骨環抱接骨器安全性和有效性的隨機、對照臨床試驗中，試驗方案要求在患者骨折的肋骨上使用試驗用器械，但在操作過程中，申辦者只要求在一根骨折的肋骨上使用免費的試驗器械或對照器械，在其余骨折的肋骨上均使用醫院常規的肋骨接骨器。臨床試驗方案中設定的主要療效指標為內固定有效性（接骨器固定牢靠、無松動、無斷裂、無橫向位移）和骨性愈合（X線片顯示骨痂通過骨折線，骨折線已消失或接近消失）。次要療效指標為手術時間、住院時間、胸廓畸形恢復時間、機械通氣時間、胸痛和肺功能恢復情況、動脈二氧化碳分壓（PaCO2）、動脈氧分壓（PaO2）、吸入氧濃度（FIO2）。

案例分析：此臨床試驗的次要療效指標是綜合性的指標，如果只在一根肋骨上做此肋骨接骨器的臨床試驗，難以排除其他肋骨接骨器的作用，故無法判定試驗用肋骨接骨器的確切療效。在這種情況下，試驗的科學性受到質疑，一個不科學的臨床試驗一定不是倫理的，深陷其中的受試者白白承受其風險。

我們知道，一般傷情較輕的肋骨骨折，患者多采用保守治療，入組肋骨接骨器內固定指征的受試者，多有胸廓多處肋骨骨折塌陷造成的明顯畸形，形成反常連枷胸，或骨折端移位特別明顯或多段粉粹性肋骨骨折，或胸壁有頑固性疼痛伴呼吸困難，有血氣胸的單純性肋骨骨折。符合入組條件的受試者多為墜落傷、車禍傷、外力毆打傷等，受試者在很虛弱的情況下參加臨床試驗，申辦者和研究者更要密切關注受試者的安全，時刻監測受試者的傷情變化，將受試者的利益放在首位。

在此臨床試驗的實際操作過程中，申辦者出于減少臨床試驗費用的考慮，要求研究者給所有受試者僅在一根骨折的肋骨上使用試驗用器械，其余均使用醫院常規的手術器械。參加此臨床試驗的受試者至少2根肋骨骨折，多則3至9根不等，如果全部使用免費的臨床試驗用器械，申辦者的臨床試驗費用支出則是巨大的。臨床試驗方案沒有明確要求在所有需要進行多發肋骨骨折切開復位內固定術的骨折肋骨上使用試驗用器械，在操作過程中，這一條被申辦者不合理利用。只使用一根肋骨接骨器的操作無疑影響了試驗結果判定的準確性。主要療效指標尚且可評，但涉及到胸廓畸形恢復時間、機械通氣時間、胸痛和肺功能恢復情況等綜合性的次要療效指標則是整體作用的結果，非單根肋骨所能決定。再者，此試驗涉及三種品牌的肋骨環抱接骨器，試驗器械一種品牌，對照器械一種品牌，醫院常規手術器械又是一種品牌。多根肋骨骨折的受試者，只使用一根試驗用器械，其他骨折肋骨使用其他品牌的器械，由于不同品牌植入器械的外形和規格非常相似，在模糊的X線胸片上辨認哪一根是試驗用器械有一定的困難，試驗結果的判讀就有了難度，增加了出錯的可能。

針對上述案例中的問題，筆者建議入組此臨床試驗的受試者，隨機進入試驗組和對照組，并在需手術的所有骨折肋骨上，免費使用臨床試驗用記憶合金肋骨環抱接骨器。這樣可以客觀準確地評價主要療效指標和次要療效指標，保證試驗的科學性，進而保障參與此試驗的受試者的安全與權益。

結語第三類醫療器械是植入人體內的、風險最高的醫療器械，其臨床試驗納入的受試者傷勢也一般較重，在此情況下，對受試者生命安全和權益的保護是申辦者和每位研究者需要給予高度關注的。第三類醫療器械臨床試驗的順利開展，離不開申辦者、研究者、臨床試驗機構、倫理委員會等各方人員的共同努力。面對目前臨床試驗中出現的問題，各方要持有高度的責任心和使命感，各司其職，各盡其力，互相配合，逐步提升第三類醫療器械臨床試驗的質量和水平。

首先，申辦者和研究者應嚴格按照國際公認的標準和國家食品藥品監督管理總局發布的相應醫療器械注冊技術審查指導原則，精讀和總結國內外相關文獻，合理評估試驗對受試者產生的受益與風險，嚴謹細致地設計臨床試驗方案，對試驗設計的科學性和倫理性負責。在我國，不同于藥物臨床試驗，來自于國際企業的國際多中心醫療器械臨床試驗并不多見，大多是國內企業的試驗項目。申辦者和研究者在商討方案時，應借鑒國際多中心臨床試驗的經驗，按照嚴格的國際標準，論據充分，細節詳實，研究者在臨床試驗過程中，應嚴格遵循方案，避免因操作等問題而損害受試者權益。

其次，第三類醫療器械風險較大，倫理委員會應完善初始審查和跟蹤審查機制，加強倫理委員會建設。目前，倫理委員會形式審查多于實質審查，倫理審查多浮于形式，而未深涉其本質與精髓，跟蹤審查尤甚。臨床試驗資料的接收和保存是基礎工作，而關注臨床試驗不良事件對試驗風險與受益的影響和對受試者安全與權益的影響才應是重點工作。疲于處理事務性工作的倫理委員會并不能真正保護受試者的安全與權益。倫理委員會應對醫療器械臨床試驗方案設計等問題進行嚴格的初始審查，如主/次要療效指標的選擇、對照組的選擇與處理、知情同意書的內容與設計等，還應對嚴重不良事件、違背方案等事件進行持續的跟蹤審查。倫理審查是保護受試者權益的重要支柱之一，只有科學、嚴謹、負責的倫理審查才能提高臨床試驗質量，使受試者安心。

第三，監查員的監查、第三方稽查公司或其他機構的稽查、管理當局的檢查對第三類醫療器械臨床試驗的質量監督起著重要的作用。監查員、稽查員或檢查員在工作時，應詳細查看臨床試驗機構的住院和門診病歷系統、化驗系統、心電圖系統、超聲檢查系統、影像檢查系統、處方查詢系統、護理記錄、體溫單、手術麻醉記錄單等，認真觀察各項記錄，對受試者在試驗期間發生的任何異常醫療事件進行高度關注。對臨床試驗的重視，就是對受試者生命安全的負責，臨床試驗的各方人員要以真心、誠心、關心、愛心、責任心，照顧和幫助以生命相托的受試者，為受試者的安全與健康保駕護航。

參考文獻

作者：邢曉敏，鄧蕊(山西醫科大學) 

選自：中國新藥與臨床雜志 2018年8月 第37卷 第8期 467-471