引言：2023年8月23日，為進一步規范軟性接觸鏡醫療器械的管理，國家藥監局器審中心組織制定了《軟性接觸鏡臨床評價注冊審查指導原則》，并與今日發布，詳見正文。
軟性接觸鏡臨床評價注冊審查指導原則
本指導原則旨在指導醫療器械注冊申請人對軟性接觸鏡開展臨床評價，同時也為技術審評部門審評軟性接觸鏡臨床評價資料提供參考。
本指導原則是對軟性接觸鏡臨床評價的一般要求，申請人應依據產品的具體特性確定其中內容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據，并依據產品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。本指導原則發布實施之日起，原《軟性接觸鏡臨床試驗指導原則》廢止。
本指導原則是供注冊申請人和技術審評人員使用的指導性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿足相關法規要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。
本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定，隨著法規和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發展，相關內容也將適時進行調整。
一、適用范圍
本指導原則適用于采用光學矯正原理，以矯正近視、遠視、散光為目的的單焦點日戴軟性接觸鏡（以下簡稱軟性接觸鏡），可著色或不著色，常見材料為水凝膠、硅水凝膠等材料。該產品分類編碼為16-06-01，管理類別為III類。不包括連續配戴、雙焦、多焦或漸變焦等軟性接觸鏡。
軟性接觸鏡屬于《決策是否開展醫療器械臨床試驗技術指導原則》提及的臨床使用具有高風險的第三類醫療器械，除該指導原則第三部分第（一）款規定外，原則上需要開展臨床試驗。《決策是否開展醫療器械臨床試驗技術指導原則》中第三部分第（一）款第一、第二種情形，結合軟性接觸鏡自身特點，建議采用臨床試驗路徑進行評價，第三種情形可以考慮采用同品種臨床評價路徑申報。
二、臨床試驗基本要求
當注冊申請人通過臨床試驗開展軟性接觸鏡的臨床評價時，可參考本章要求開展臨床試驗，特殊功能設計的軟性接觸鏡產品（如連續配戴、雙焦、多焦或漸變焦等）須結合申報產品自身特點另行制定開展上市前臨床試驗。
如軟性接觸鏡具有前代產品，但前代產品未在中國獲準上市，申報產品是對前代產品進行的設計變更，此時建議按臨床試驗路徑進行臨床評價。軟性接觸鏡的前代產品是指，與申報產品屬于同一注冊申請人，具有相同適用范圍、相同材料配方，且技術特征相同或相似的產品，申報產品與前代產品為迭代關系。與前代產品相比差異部分需要提供臨床數據時，可按本導則第三章內容提供相應資料。
軟性接觸鏡如有境外臨床試驗數據，其符合我國注冊相關要求，遵循倫理、依法、科學原則，且數據科學、完整、充分時，可參照《接受醫療器械境外臨床試驗數據技術指導原則》作為臨床試驗資料提交，選擇臨床試驗路徑進行臨床評價。
（一）臨床試驗目的
臨床試驗需設定明確、具體的試驗目的。申請人可綜合分析試驗器械特征、非臨床研究情況、已在中國境內上市（下文簡稱已上市）同類產品的臨床數據等因素，設定臨床試驗目的。軟性接觸鏡產品的臨床試驗目的一般為評價申報產品是否具有預期的臨床安全性和有效性，更關注試驗器械的療效是否可滿足臨床使用的需要。
（二）臨床試驗設計類型
以申請軟性接觸鏡上市為目的的臨床試驗應是前瞻性、隨機對照臨床試驗，臨床試驗建議在兩個及以上醫療器械臨床試驗機構中進行。對照用醫療器械應選擇境內已經批準上市的同類產品，應考慮其主要功能原理與受試產品一致，配戴方式一致，配戴周期相同，鏡片材料相似，不建議采用歷史對照或非平行對照。
（三）入排標準
試驗組和對照組需采用統一的入選標準和排除標準，受試者應分別檢查兩眼，框架鏡最佳矯正視力均能達到5.0。其他入選標準和排除標準的具體內容由臨床試驗負責單位具體討論決定。
（四）評價指標
1.主要終點
戴鏡有效率。其中有效定義為戴鏡一周時分別檢查兩眼矯正視力均大于等于5.0（標準對數視力表）為“有效”。
2.次要終點
2.1有效性終點
框架鏡最佳矯正視力、接觸鏡矯正視力、軸位穩定性（適用時）。可使用我國標準對數視力表檢查受試者的框架鏡最佳矯正視力和接觸鏡矯正視力（遠用）并記錄。
2.2安全性終點
包括但不限于如下內容：
2.2.1眼部情況：在臨床試驗期間要求定期隨訪觀察眼部的變化，包括：裸眼視力（遠用）、眼瞼、瞼緣、淚膜、結膜、角膜、前房、虹膜、瞳孔、晶狀體、眼底、眼壓等，在臨床觀察期間需嚴密監控并記錄臨床并發癥的發生，隨訪次數由申辦者與研究者在研究方案中確定，原則上不能少于3次。
2.2.2鏡片配適狀態：初次配戴及定期隨訪中需觀察鏡片在眼表的位置（中心定位）、覆蓋度、松緊度、活動度，并評價和記錄其等級。
2.2.3鏡片狀態：在定期隨訪中觀察鏡片的污損情況如：沉淀、變形、變色、銹斑、劃痕、破損等。
2.2.4屈光狀態：屈光度和角膜曲率，應提供受試者戴鏡前、后的屈光度變化（球鏡度及柱鏡度）和角膜曲率變化。
目前軟性接觸鏡的臨床常規療效評價指標可參考附件1和附件2。
（五）臨床試驗樣本量
根據對照用軟性接觸鏡的相應指標的循證醫學相關資料做出檢驗假設并計算樣本量。同時，樣本量的確定與選擇的假設檢驗類型（優效、非劣效、等效性檢驗）及I、II類錯誤和具有臨床意義的界值（療效差）有關，同時還應考慮預計排除及臨床失訪的病例數。
臨床試驗樣本量的確定應當符合臨床試驗的目的和統計學要求，并且完成所有訪視的受試者不應少于本指導原則中規定的最低樣本量。目前，軟性接觸鏡產品的有效性、安全性的評估均應采用臨床上通用的評價標準，每個評價病例應該是完整的雙眼數據，臨床試驗最終完成總樣本量不少于120例，非劣效界值不大于10%，試驗組不少于60例。
（六）臨床試驗隨訪時間
不同產品的臨床試驗隨訪時間不完全一致，隨訪時間的確定應該具有醫學文獻資料支持，要有醫學共識。
目前，軟性接觸鏡的臨床試驗至少應分別于戴鏡當天和戴鏡1周、1個月、3個月進行隨訪觀察。（可結合試驗產品的臨床觀察具體情況設定更為頻繁的觀察時間）。
（七）確定護理系統
根據受試產品的 特性選擇適合的并已經在我國批準上市的護理產品，要求試驗組與對照組使用相同的護理用品。
在定期隨訪中同時觀察鏡盒中護理液和瓶中護理液有無混濁、雜質、沉淀及對眼睛的刺激癥狀等。
（八）臨床隨訪觀察內容
在隨訪中對軟性接觸鏡產品的有效性、安全性、舒適性等方面進行評估。（隨訪評估內容可參考附件3）
（九）統計分析方法
1.統計描述
人口學指標、基線數據一般需選擇合適的統計指標（如均數、標準差、中位數等）進行描述以比較組間的均衡性。
主要評價指標在進行統計推斷時，需同時進行統計描述。值得注意的是，組間差異無統計學意義不能得出兩組等效或非劣效的結論。
次要評價指標通常采用統計描述和差異檢驗進行統計分析。
2.假設檢驗和區間估計
在確定的檢驗水平（通常為雙側0.05）下，按照方案計算假設檢驗的檢驗統計量及其相應的P值，做出統計推斷，完成假設檢驗。對于非劣效性試驗，若P≤α，則無效假設被拒絕，可推斷試驗組非劣效于對照組。對于優效性試驗，若P≤α，則無效假設被拒絕，可推斷試驗組臨床優效于對照組。對于等效性試驗，若P1≤α和P2≤α同時成立，則兩個無效假設同時被拒絕，推斷試驗組與對照組等效。
亦可通過構建主要評價指標組間差異置信區間的方法達到假設檢驗的目的，將置信區間的上限和/或下限與事先制定的界值進行比較，以做出臨床試驗結論。按照方案中確定的方法計算主要評價指標組間差異的（1-α）置信區間，α通常選取雙側0.05。對于高優指標的非劣效性試驗，若置信區間下限大于-?（非劣效界值），可做出臨床非劣效結論。對于優效性試驗，若置信區間下限大于?（優效界值），可做出臨床優效結論。對于等效性試驗，若置信區間的下限和上限在（-?，?）（等效界值的劣側和優側）范圍內，可做出臨床等效結論。
對試驗結果進行統計推斷時，建議同時采用假設檢驗和區間估計方法。
3.基線分析
除試驗器械及相應治療方式外，主要評價指標常常受到受試者基線變量的影響，如疾病的分型和程度、主要評價指標的基線數據等。因此，在試驗方案中應識別可能對主要評價指標有重要影響的基線變量，在統計分析中將其作為協變量，采用恰當的方法（如協方差分析方法等），對試驗結果進行校正，以修正試驗組和對照組間由于協變量不均衡而對試驗結果產生的影響。協變量的確定依據以及相應的校正方法的選擇理由應在臨床試驗方案中予以說明。對于沒有在臨床試驗方案中規定的協變量，通常不進行校正，或僅將校正后的結果作為參考。
4.中心效應
在多個中心開展臨床試驗，可在較短時間內入選所需的病例數，且樣本更具有代表性，結果更具有推廣性，但對試驗結果的影響因素更為復雜。
在多個中心開展臨床試驗，需要組織制定標準操作規程，組織對參與臨床試驗的所有研究者進行臨床試驗方案和試驗用醫療器械使用和維護的培訓，以確保在臨床試驗方案執行、試驗器械使用方面的一致性。當主要評價指標易受主觀影響時，建議采取相關措施（如對研究者開展培訓后進行一致性評估，采用獨立評價中心，選擇背對背評價方式等）以保障評價標準的一致性。盡管采取了相關質量控制措施，在多中心臨床試驗中，仍可能出現因不同中心在受試者基線特征、臨床實踐（如手術技術、評價經驗）等方面存在差異，導致不同中心間的效應不盡相同。當中心與處理組間可能存在交互作用時，需在臨床試驗方案中預先規定中心效應的分析策略。當中心數量較多且各中心病例數較少時，一般無需考慮中心效應。
在多個中心開展臨床試驗，各中心試驗組和對照組病例數的比例需與總樣本的比例基本相同。當中心數量較少時，建議按中心進行分層設計，使各中心試驗組與對照組病例數的比例基本相同。
（八）其他注意事項
軟性接觸鏡的臨床試驗應采用標準的方法檢查視力，在臨床試驗中推薦使用標準對數視力表。如在多家臨床機構進行臨床試驗，不同的臨床試驗機構間使用的視力表須一致。同時涉及屈光度檢查時，均應以受試者主覺驗光值（包括球鏡度及柱鏡度）為準，客觀驗光數值（包括球鏡度及柱鏡度）應記錄并作為參考。
三、同品種臨床評價的基本要求
當軟性接觸鏡的前代產品已在中國獲準上市，申報產品是對前代產品進行的設計變更，且注冊申請人擬通過已有數據（如非臨床研究數據、前代產品的臨床數據、申報產品境外臨床數據）證明申報產品符合醫療器械安全和性能基本原則，可考慮進行同品種臨床評價。若軟性接觸鏡與前代產品相比，具有全新的技術特性（如采用了全新材料配方、結構設計、技術特性等），或者若申報產品與同品種產品相比，差異部分與已有產品無法證明產品安全有效的，已有數據無法證明申報產品安全有效的，原則上仍需通過臨床試驗完成臨床評價。
（一）同品種產品的選擇
當注冊申請人通過同品種比對方式開展軟性接觸鏡的臨床評價時，宜選擇前代產品，即與申報產品適用范圍相同、材料配方相同、技術特征相同或盡可能相似的前代產品作為同品種醫療器械。
由于軟性接觸鏡產品適用范圍的屈光類型與產品光學性能直接對應，對于申報產品后頂焦度擴大的情形，例如同品種產品只包含負光焦度，申報產品同時含有正、負光焦度時，適用范圍對比時雖存在差異，但考慮到軟性接觸鏡采用光學矯正原理矯正近視、遠視的方法，已臨床應用多年，且光學設計相對成熟，有較強通用性，此種情形申請人可在對比適用范圍時視為基本相同。
技術特征方面應著重關注申報產品與對比產品在材料配方（包括鏡片保存液）、鏡片光學設計、材料光學性能、理化性能、表面處理方式等方面的差異，盡可能選擇與申報產品在上述方面最為相似的軟性接觸鏡進行對比。申報產品與同品種醫療器械技術特征差異越大，論證差異對安全有效性的影響難度越大。
在某些情況下，申請人可選擇一個以上同品種產品，例如選擇與申報產品具有相同材料配方的接觸鏡作為同品種產品A，選擇與申報產品具有相同光學設計的接觸鏡作為同品種B，同品種B的引入可為論述申報產品光學設計的提供依據及臨床數據，但同時應考慮增加同品種產品而引入新的差異性，并應對申報產品與全部同品種產品的差異部分進行對比分析。
（二）適用范圍及臨床使用相關信息的對比
對比申報產品和對比器械在適用范圍以及臨床使用相關信息的相同性和差異性。建議重點考慮以下內容（包括但不限于）：
1.適應證：可矯正的具體屈光不正種類，如近視、遠視、散光。
2.適用人群：如成人；
3.適用部位：如角膜；
4.與人體接觸方式和時間：如日戴；
5.重復使用：如推薦更換周期為日拋、月拋、季拋。
（三）技術特征的對比
申報產品與同品種產品技術特征的具體對比項目，建議重點考慮以下內容（包括但不限于）：
1.設計信息
應詳細對比申報產品與同品種產品的結構組成、工作原理等，特別是光學設計信息。
軟性接觸鏡產品的基本原理大致相同。在屈光不正情況下，光線不能恰當的聚焦在視網膜上，導致視力模糊。軟性接觸鏡采用光學矯正原理，使光線能夠恰好聚焦在視網膜上，從而達到矯正視力的作用。注冊申請人應結合鏡片可矯正的具體屈光類型，描述相應的光學設計矯正原理（例如凸透鏡、凹透鏡等），如鏡片具有特殊結構設計、光學設計等應在對比表中詳細對比二者在工作原理上的差異。
建議對比表中應列出申報產品與同品種產品結構組成完整設計的敘述性描述，對物理形狀、光學設計（如單焦、球面/非球面，前后表面應分開描述，后頂焦度，柱鏡度，透光性能等）、散光鏡片的旋轉穩定性設計等進行詳細對比，并提供產品結構圖示。
2.材料
應明示鏡片材料及配方的組成，包括聚合前各組成成分詳細、完整的化學組成及含量，包括添加劑、著色劑、涂層或其它表面改性成分等。建議以列表的方式對鏡片的材料配方及保存液成分含量進行對比，明確各成分的化學名稱、CAS號、作用及比例含量，如有USAN命名也應一并列出。如為增強著色型鏡片，應對比各顏色鏡片著色劑配比含量、各顏色占鏡片的比例含量，著色劑總含量占鏡片比例上限等差異。
軟性接觸鏡的材料配方通常包括單體、交聯劑、引發劑、UV吸收劑（如適用）等，鏡片中各成分種類及配比發生變化可能會對接觸鏡技術特征以及臨床使用產生顯著影響，并且該差異通常較難通過申報產品的非臨床證據來支持其臨床使用的安全有效性，故申報產品與對比產品的鏡片材料配方存在差異時，通常不宜作為同品種產品進行對比。但對于增強著色鏡片，如鏡片著色劑種類及含量存在差異，并且著色劑已有明確接觸鏡或眼科領域的臨床安全應用史，可通過毒理學評價、生物相容性評價等非臨床證據證明著色劑臨床使用的安全有效性，故材料配方中僅著色劑存在差異時，可考慮作為同品種產品進行對比。
3.產品性能、功能及其他關鍵技術特征
可參照GB 11417系列眼科光學接觸鏡強制性國家標準，并結合申報產品實際特性，性能要求的對比至少應包括以下內容：
3.1光學性能：后頂焦度、柱鏡焦度、柱鏡軸位、棱鏡度、透光性能（可見光區透過率、色覺和紫外光區要求）；
3.2幾何尺寸及邊緣輪廓：基弧半徑或給定底直徑的矢高、總直徑、接觸鏡的光學區、邊緣輪廓；
3.3材料物理性能：折射率、含水量、透氧、褪色試驗（增強著色類接觸鏡適用）、鏡片與預期可配套適用的護理方法的兼容性、邊緣輪廓；
3.4材料化學性能：萃取試驗、防腐劑的攝入和釋放（如適用）；
3.5滅菌:明確滅菌方法。
在性能要求的對比中，注冊申請人應重點對比在相同測試條件下申報產品與同品種產品在光學參數、幾何尺寸（總直徑、基弧半徑、中心厚度等）、透氧系數、含水量、折射率等方面的差異，將上述性能參數的標稱值在相應性能參數項下予以明確。
注冊申請人還應對比鏡片的加工方法如離心澆鑄、模壓成型、車削成形等，以及染色、表面修飾處理等生產工藝的差別和內包裝容器及材料的差別。
（四）差異性部分的安全有效性證據
注冊申請人可將申報產品與一個或多個同品種產品進行對比，詳述二者的相同性和差異性。針對差異性，提交差異不對申報產品的安全有效性產生不利影響的支持資料，從而論證申報產品的安全有效性。
經與同品種產品詳細對比后，所有的差異均應逐一分析，并提供申報產品的非臨床或臨床證據證明差異性不影響申報產品臨床使用的安全有效性。
例1，當申報產品與同品種產品的著色劑種類、含量存在差別時，與申報產品著色劑成分含量相同的接觸鏡產品在境內已上市，或者著色劑成分及含量在眼科相似或更高風險領域有相應臨床安全應用史，或者提供著色劑的安全性證明資料、生物學評價資料、毒理學數據等以證明差異性不會對申報產品臨床使用產生不利影響。
例2，在光學設計方面，申報產品與對比產品的后頂焦度、幾何尺寸等可能存在差異，例如申報產品與對比產品相比后頂焦度范圍擴大或由負光焦度擴展至正光焦度、鏡片幾何尺寸范圍擴大等。在未改變鏡片生產工藝等前提下，如果申報產品的后頂焦度極值、幾何尺寸極值已通過相關性能驗證并且已證明具有廣泛的臨床應用時，可視為差異不影響產品安全有效性。如申報產品在光學設計上與對比產品存在較大差異，例如球面增加柱鏡設計，應考慮選擇具有相同柱鏡設計且有成熟臨床應用歷史的前代產品作為同品種產品。
例3，在分析申報產品與同品種產品理化性能差異時，申報產品首先應滿足強制性標準中規定的允差要求，對于與材料配方直接相關的物理性能如折射率、含水量、透氧系數應相同，其余理化性能如存在差異，應分析導致該差異性的原因，如鏡片材料配方、加工工藝等因素，并提供相應支持性資料。申請人應通過合法途徑獲得同品種產品的生產工藝、材料配方等非公開信息。如無法獲知同品種產品的生產工藝信息，可通過鏡片成品的物理形狀、光學設計等公開可獲內容，參考已知公認信息，反推其生產工藝，如能夠充分論述申報產品與同品種產品具有相同的生產工藝或生產工藝的差別不會對申報產品的臨床使用產生不利影響，應提供相應支持性資料。值得注意的是，如果申報產品聚合后的鏡片材料為外部采購，申請人通常較難獲得鏡片的具體材料配方信息，并且僅通過供應商提供的材料成分信息、質量控制證明文件等也較難證明申報產品與同品種產品鏡片材料配方具體差異。
例4，當申報產品僅因更換引發劑申請變更時，此時如選擇變更前產品為同品種產品進行同品種臨床評價，需要提供支持資料證明申報產品沒有發生實質變化。應詳細分析光引發劑變化對于產品材料配方的影響，及變更后的光引發劑在境內外的臨床使用史，應提供變更前后材料配方各成分含量詳細計算過程，光引發劑變更前后最終聚合物未發生實質變化且未對產品安全有效性產生影響的證明資料；結合模量、硬度（壓力－張力曲線下的區域）等研究資料說明引發劑變化對終產品聚合物產生的影響，證明差異可接受。同時考慮到此種變化可能帶來的眼部健康危害是，眼部可能暴露于鏡片沒有充分聚合反應的可提取化學成分中，應分別比對兩種引發劑的單體質量控制標準，比對兩種引發劑生產的最終聚合產物的可提取工藝助劑質量控制標準，證明目前更換光引發劑不會改變可提取物的質控標準。同時提供毒理學及生物學評價資料以證明差異性不會對申報產品臨床使用產生不利影響。
對于境外已上市產品，如果申請人認為已有臨床數據（如臨床試驗數據、臨床經驗數據、臨床文獻數據等）能夠說明其臨床使用安全有效性的，可作為針對差異性的支持性資料一并提交。
（五）同品種產品的臨床數據
建議參考《醫療器械臨床評價技術指導原則》要求，提交同品種產品的臨床數據；臨床試驗或臨床使用獲得的數據（以下簡稱臨床數據）可來自中國境內和/或境外公開發表的科學文獻和合法獲得的相應數據，包括臨床試驗數據、臨床經驗數據、臨床文獻數據等。臨床文獻數據的收集應保證查準、查全文獻，具有可重復性；臨床經驗數據收集應包括對已完成的臨床研究、不良事件、與臨床風險相關的糾正措施等數據的收集。注冊申請人可依據產品的具體情形選擇合適的數據來源和收集方法。
臨床數據中如有產品的規格型號、配戴方式、隨訪觀察時間、不良事件及并發癥等相關內容，建議列表分析。
四、參考文獻
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[3]國家藥品監督管理局.醫療器械臨床評價等同性論證技術指導原則: 國家藥監局關于發布醫療器械臨床評價技術指導原則等5項技術指導原則的通告2021年第73號[Z].
[4]國家藥品監督管理局.醫療器械注冊申報臨床評價報告技術指導原則: 國家藥監局關于發布醫療器械臨床評價技術指導原則等5項技術指導原則的通告2021年第73號[Z].
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[7]國家藥品監督管理局.軟性接觸鏡臨床試驗指導原則：國家藥品監督管理局關于發布角膜塑形用硬性透氣接觸鏡及軟性接觸鏡2項臨床試驗指導原則的通告2018年第51號[Z].
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[9]Premarket Notification（510（k））Guidance Document for daily wear contact lenses （JUN 28，1994）[Z].
[10]Amendment 1 to May 12, 1994, Premarket notification (510(k)) guidance document for daily wear contact lenses[Z].
[11]Draft Guidance Soft (Hydrophilic) Daily Wear Contact Lenses – Performance Criteria for Safety and Performance Based Pathway[Z].